Et fase I-studie af Pazopanib som enkeltmiddel til børn med refraktære solide tumorer

Baggrund:

• Pazopanib er en potent og selektiv multi-target receptor tyrosinkinasehæmmer af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) receptorer (VEGFR)-1, -2 og -3, c-kit og blodpladeafledt vækstfaktor (PDGF) receptorer-alfa og -beta.
• Prækliniske eksperimenter viser, at pazopanib forårsager signifikante og dosisafhængige hæmmende virkninger på celleproliferation og hæmning af VEGF-induceret VEGFR-2-phosphorylering, væksthæmning af en række humane tumorxenotransplantater i mus og hæmning af basal fibroblast-vækstfaktor-(bFGF) og VEGF-induceret angiogenese i murine modeller.
• Pazopanib er blevet evalueret hos voksne forsøgspersoner med solide tumorer i fase I- og II-studier, og objektiv antitumoraktivitet er blevet observeret i en række forskellige tumortyper.

Mål:

Primære mål:

• For at estimere maksimal tolereret dosis (MTD) og/eller anbefalet fase II-dosis af oral pazopanib administreret én gang dagligt til børn med refraktære solide tumorer.
• For at definere toksiciteten af ​​oral pazopanib administreret som enten en tablet eller suspension.
• At karakterisere farmakokinetikken af ​​oral pazopanib hos børn med refraktære solide tumorer.

Sekundære mål:

• Foreløbigt at definere antitumor og biologisk aktivitet af oralt pazopanib og at udforske ændringerne i tumor vaskulær permeabilitet efter initiering af pazopanib.
• Foreløbig at vurdere VEGF-haplotype/fænotype-forhold hos børn med cancer.
• At udforske pazopanib koncentration-effekt forhold med biomarkører og med kliniske resultater.

Berettigelse:

• Del 1 (Dosiseskalering i fase I) og 2a (Suspensionsformuleringskomponent):

  --Patienter over 12 måneder og under eller lig med 21 år med målbare eller evaluerbare recidiverende eller refraktære solide tumorer inklusive CNS-tumorer med histologisk verifikation undtagen hos patienter med iboende hjernestammetumorer, gliomer i optisk vej eller patienter med pinealtumorer og forhøjelse af tumormarkører.

• Del 2b (Udvidet billeddannelseskohorte):

  --Patienter over 2 år og under eller lig med 25 år med histologisk verificeret recidiverende eller refraktær bløddelssarkom, desmoplastisk små rundcellet tumor eller extraosseus Ewing sarkom med målbar sygdom (større end eller lig med 2 cm) i hoved, nakke, ekstremitet eller fikseret i thorax, mave eller bækken.

• Præstationsscore: Karnofsky større end eller lig med 50 % for patienter på 16 år; Lansky større end eller lig med 50 for patienter under eller lig med 16 år.
• Skal være fuldt overstået efter akutte toksiske virkninger fra al tidligere behandling, som er blevet afsluttet inden for den specificerede forudgående tidsramme. Har tilstrækkelig organfunktion som bestemt ved laboratorieevaluering.

Design:

• Dette er et rullende seks fase I-forsøgsdesign med pazopanib administreret oralt én gang dagligt kontinuerligt i en 28-dages cyklus.
• Behandlingen kan fortsætte i op til 24 cyklusser i fravær af progressiv sygdom eller uacceptabel toksicitet.
• Del 1 er fase I dosiseskaleringsdelen (afsluttet). Når den anbefalede MTD- eller fase II-dosis er defineret, vil op til 16 yderligere patienter tilmelde sig del 2a for at opnå sikkerheds- og farmakokinetiske data for suspensionsformuleringen. Derudover vil op til 10 patienter med recidiverende/refraktær bløddelssarkom og en målbar læsion blive tilmeldt del 2b ved MTD eller anbefalet fase II dosis for yderligere at udforske ændringer i tumor vaskulær permeabilitet ved hjælp af dynamisk kontrastforstærket MR.
• Deltagelse i korrelative biologistudier eller farmakokinetiske undersøgelser vil være valgfri i del 1; farmakokinetiske undersøgelser vil være påkrævet i del 2a; og billeddannelse og begrænset farmakokinetisk prøvetagning vil være påkrævet i del 2b.