拉帕替尼联合紫杉醇作为 1L 化疗治疗 ErbB2 阳性 MBC 的 I/II 期研究
2014年9月29日 更新者：GlaxoSmithKline
拉帕替尼联合每周紫杉醇作为 ErbB2 过表达转移性乳腺癌患者一线化疗的开放标签、单组、I/II 期研究
这是一项拉帕替尼联合紫杉醇的开放标签、非随机、多中心研究，旨在评估日本 ErbB2 过度表达晚期或转移性乳腺癌患者的安全性、耐受性和疗效。 拉帕替尼 1500 毫克/天将与紫杉醇 80 毫克/平方米/周联合给药。 将给予拉帕替尼和紫杉醇直至疾病进展或由于不可接受的毒性退出研究。
该研究将分两个阶段进行。 第一阶段（第一阶段部分）将评估拉帕替尼与紫杉醇一起用于前 6 名受试者的安全性和耐受性。 药代动力学概况也将作为次要对象进行评价。
然后研究将进入下一个治疗阶段（第二阶段），以评估进一步的安全性和临床活动，如果在第一阶段没有提出主要的安全问题。 该研究的主要目标是评估总生存期（OS），次要目标是客观肿瘤反应率（ORR）、反应持续时间、反应时间、临床获益和 12 名受试者的无进展生存期（PFS）。
研究概览
详细说明
这是一项开放标签、单组、I/II 期研究，旨在评估每周一次紫杉醇和拉帕替尼在 ErbB2 过表达晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效、安全性和耐受性，这些患者之前未接受过转移性疾病治疗。 这些受试者将每周接受一次紫杉醇（80 mg/m2 静脉注射，持续 3 周，以 4 周为一个周期）加拉帕替尼（1500 mg，每天一次）。 受试者将接受每日剂量的拉帕替尼，直到疾病进展或由于不可接受的毒性或撤回同意而退出研究治疗。 受试者将接受标准 6 个周期的紫杉醇治疗，并可根据研究人员的判断继续治疗。 如果受试者出现进展、与紫杉醇相关的不可接受的毒性或拉帕替尼治疗终止，则必须在研究期间的任何时间终止紫杉醇治疗，甚至在给予 6 个周期的紫杉醇之前。
本研究由第一阶段和第二阶段部分组成：
第一期部分
I期研究将评估6名受试者的耐受性和药代动力学，耐受性标准设定如下：
第一周期的耐受性标准；关于本试验的安全耐受性，如果 6 名首批受试者中有 1 名符合耐受性标准，则该研究将进入 II 期部分，该方案将被判定为可耐受。 如果 2 名受试者符合耐受性标准，申办者将咨询安全审查委员会。 GSK最终将根据对耐受性和医学意义的咨询进行判断。
4 级血液学毒性。 血小板减少症小于或等于 25,000/mm3 3 级或 4 级以及具有临床意义的非血液学毒性。 由于未解决的毒性，无法在预定给药后 2 周内开始第 2 周期。
对于所有登记的 6 名受试者，在第 1 周期中发生的安全概况分别受到密切监测。 在考虑继续研究的适当性时，不仅会参考本研究第 1 周期中记录的安全性概况，还会参考 EGF104578 研究的试点部分和其他相关研究报告的安全性概况，以便做出医疗决定。
II 期部分 在 I 期部分入组的 6 名受试者的耐受性得到确认后，还有 6 名受试者将入读 II 期部分（即总共 12 名受试者）。 受试者将接受每日剂量的拉帕替尼，直到疾病进展或由于不可接受的毒性或撤回同意而退出研究治疗。 将跟踪所有 12 名受试者的生存情况。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
12
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Aichi、日本、464-8681
- GSK Investigational Site
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Ehime、日本、791-0280
- GSK Investigational Site
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Hyogo、日本、673-8558
- GSK Investigational Site
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Kagoshima、日本、892-0833
- GSK Investigational Site
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Kanagawa、日本、241-8515
- GSK Investigational Site
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Osaka、日本、540-0006
- GSK Investigational Site
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Osaka、日本、565-0871
- GSK Investigational Site
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Saitama、日本、350-1298
- GSK Investigational Site
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Saitama、日本、362-0806
- GSK Investigational Site
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Tokyo、日本、113-8677
- GSK Investigational Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
女性
描述
纳入标准：
- 受试者或其私人律师事先书面同意参与研究。
- 日本女性 >=18 岁。
- 浸润性乳腺癌伴 IV 期疾病。
- 当地实验室通过免疫组织化学 (IHC) 或荧光原位杂交 (FISH) 扩增对 ErbB2 状态进行记录。
- 如果在新辅助或辅助治疗中给予紫杉烷类药物，则进展必须在完成该治疗后 12 个月以上发生，并且患者从所有相关毒性中恢复。
- 根据 RECIST 标准的可测量病变。
- 放疗作为疼痛性转移性疾病的姑息治疗是允许的，但必须在任何研究性治疗开始前 2 周内停止。
对于疾病为 ER+ 和/或 PR+ 的患者，应满足以下标准之一：
- 患有需要化疗的内脏疾病患者（例如，患有肝或肺转移的患者）。
- 由研究者确定的被认为不适用于激素治疗的快速进展或危及生命的疾病。
- 接受激素治疗且不再受益于该疗法的患者，并且激素治疗必须在研究性治疗的第一剂之前停止。
- 受试者通过先前的内分泌治疗从所有相关的毒性中恢复过来。
- 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0 或 1。
- 能够吞咽和保留口服药物。
- 通过超声心动图测量的正常机构范围内的心脏射血分数。 在超声心动图无法执行或不确定的情况下，可以接受 MUGA 扫描。
- 足够的器官功能。
排除标准：
- 研究期间任何时候的怀孕或哺乳期女性。
- 先前接受过针对转移性疾病的化疗、免疫疗法、生物疗法或抗 ErbB1/ErbB2 疗法。
- 其他恶性肿瘤病史。
- 既往在辅助治疗中使用 ErbB1 和/或 ErbB2 抑制剂（曲妥珠单抗除外）进行治疗。
- 在接受研究性治疗的同时，计划同时进行抗癌治疗（化学疗法、放射疗法、免疫疗法、生物疗法、激素疗法）。
- 在接受第一剂研究治疗之前，在 30 天或五个半衰期（以较长者为准）内使用过研究药物。
- 先前给予另一种研究药物和/或先前抗癌治疗的未解决或不稳定的严重毒性。
- 不受控制的感染。
- 至少具有 HBs 或 HBc 抗体阳性的患者。
- HCV抗体阳性的患者。
- 周围神经病变 2 级或更高。
- 吸收不良综合征，严重影响胃肠功能的疾病，或胃或小肠切除术。 患有溃疡性结肠炎的受试者也被排除在外。
- 痴呆症、精神状态改变或任何会妨碍理解或提供知情同意的精神疾病。
- 中枢神经系统 (CNS) 转移或软脑膜癌病的已知病史或临床证据。
- 使受试者不适合参与研究的并发疾病或状况，或任何会影响受试者安全的严重医学障碍。
- 已知的不受控制或有症状的心绞痛、心律失常或充血性心力衰竭的病史或并发情况。
- 与禁用药物同时治疗。
- 已知对与紫杉醇或拉帕替尼或其赋形剂化学相关的药物有速发型或迟发型超敏反应或异质性。
- 目前有活动性肝病或胆道疾病（吉尔伯特综合征、无症状胆结石、肝转移或研究者评估的稳定慢性肝病患者除外）。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：圈+每周帕克利
这些受试者将接受每周一次的紫杉醇（80 mg/m2 IV，在 4 周的周期中持续 3 周）加拉帕替尼。
受试者将接受每日剂量的拉帕替尼，直到疾病进展或由于不可接受的毒性或撤回同意而退出研究治疗。
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这些受试者将每周接受一次紫杉醇（80 mg/m2 静脉注射，持续 3 周，周期为 4 周）加拉帕替尼（1500 mg，每天一次，从第一阶段的第二天开始）。
受试者将接受每日剂量的拉帕替尼，直到疾病进展或由于不可接受的毒性或撤回同意而退出研究治疗。
研究完成被定义为在给予研究治疗超过一次后死亡。
受试者将接受标准 6 个周期的紫杉醇治疗，并可根据研究人员的判断继续治疗。
如果受试者出现进展、与紫杉醇相关的不可接受的毒性或拉帕替尼治疗终止，则必须在研究期间的任何时间终止紫杉醇治疗，甚至在给予 6 个周期的紫杉醇之前。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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研究第一阶段中具有无法忍受的毒性的参与者人数
大体时间：28天
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如果在第一阶段的第一个周期中 6 名参与者中没有一个或一个满足一个或多个耐受性标准，则研究性治疗被认为是可耐受的。
如果两个或更多参与者满足一个或多个耐受性标准，则该问题将提交给安全委员会。
与研究性治疗相关的毒性的耐受性标准包括持续 7 天或更长时间的 4 级中性粒细胞减少症、血小板计数小于或等于 25,000/毫米 (mm)^3 的血小板减少症、具有临床意义的 3 级或 4 级非血液学毒性（不包括恶心）和由于未解决的毒性而无法在预定给药后 2 周内开始第 2 周期。
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28天
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总生存期
大体时间：从治疗开始到因任何原因死亡或研究结束，以先发生者为准（最多评估 1290 天）
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总生存期定义为从治疗开始到因任何原因死亡的时间。
对于幸存的参与者，死亡时间在最后一次确认存活时被审查。
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从治疗开始到因任何原因死亡或研究结束，以先发生者为准（最多评估 1290 天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：从治疗开始到放射学疾病进展或因任何原因死亡的最早日期，以先发生者为准（最多 1009 天）。
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PFS 定义为治疗开始与放射学疾病进展或因任何原因死亡的最早日期之间的间隔，以先发生者为准。
PFS 基于研究者的评估。
对于幸存的参与者，死亡时间在最后一次确认存活时被审查。
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从治疗开始到放射学疾病进展或因任何原因死亡的最早日期，以先发生者为准（最多 1009 天）。
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响应时间
大体时间：从治疗开始到 PR 或 CR 的第一个记录证据，以首先记录的状态为准（最多 66 天）。
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反应时间定义为从治疗开始到第一次记录部分反应 (PR) 或完全反应 (CR) 证据（以先记录的状态为准）的时间。
分析基于在初始反应后至少 4 周进行的重复评估中确认的反应，将反应时间视为第一次观察到反应的时间。
CR 定义为所有目标病变 (TL) 和非 TL 消失。
PR 定义为目标病变的最长直径 (LD) 之和至少减少 30%，以基线和 LD 作为参考。
在筛选访问时获得基线测量值。
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从治疗开始到 PR 或 CR 的第一个记录证据，以首先记录的状态为准（最多 66 天）。
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反应持续时间
大体时间：从 CR 或 PR 的第一个记录证据到疾病进展或死亡的第一个记录迹象，以较早发生者为准（最多 953 天）。
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反应持续时间定义为从第一个记录的 CR 或 PR 证据到第一个记录的疾病进展迹象或由于任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间。
该分析基于研究者评估的反应，并在重复评估中得到确认，反应持续时间从第一次观察到反应开始计算。
CR 定义为所有 TL 和非 TL 的消失。
PR 定义为目标病灶的 LD 之和至少减少 30%，以基线 LD 和作为参考。
在筛选访问时获得基线测量值。
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从 CR 或 PR 的第一个记录证据到疾病进展或死亡的第一个记录迹象，以较早发生者为准（最多 953 天）。
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根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 确定的具有最佳总体反应 (OR) 的参与者人数
大体时间：从治疗开始到疾病进展/死亡（最多 1009 天）。
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最佳 OR 定义为研究者评估的从治疗开始到疾病进展 (PD)/死亡期间记录的最佳反应。
CR 定义为所有 TL 和非 TL 的消失。
PR 定义为目标病灶的 LD 之和至少减少 30%，以基线 LD 和作为参考。
在筛选访问时获得基线测量值。
PD 定义为与自治疗开始以来记录的最小 LD 总和相比，目标病灶的 LD 总和或出现 1 个或多个新病灶至少增加 20%。
疾病稳定 (SD) 定义为与自治疗开始以来的最小总 LD 相比，收缩既不足以达到 PR，也不足以增加到达到 PD。
任何不能按上述四个定义分类的参与者都被认为是不可评估的。
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从治疗开始到疾病进展/死亡（最多 1009 天）。
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具有临床获益反应 (CBR) 的参与者人数
大体时间：从治疗开始到疾病进展/死亡（最多 1009 天）。
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CBR 使用 RECIST 定义为接受至少一剂研究药物并达到最佳 OR 分类为 CR、PR 或 SD 至少 6 个月（24 周）的参与者人数，即 CR + PR + SD > =24 周。
CBR 基于研究者确认的反应。
CR 定义为所有 TL 和非 TL 的消失。
PR 定义为目标病灶的 LD 之和至少减少 30%，以基线 LD 和作为参考。
在筛选访问时获得基线测量值。
PD 定义为与自治疗开始以来记录的最小 LD 总和相比，TL 的 LD 总和或出现 1 个或多个新病灶至少增加 20%。
SD 定义为与自治疗开始以来的最小总和 LD 相比，收缩既不足以达到 PR，也不足以增加到达到 PD。
任何不能按上述四个定义分类的参与者都被认为是不可评估的
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从治疗开始到疾病进展/死亡（最多 1009 天）。
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拉帕替尼和紫杉醇的最大血浆浓度 (Cmax)
大体时间：拉帕替尼在第 8 天和第 14 天的给药前、给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时；紫杉醇第 1 天和第 8 天
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Cmax 定义为拉帕替尼和紫杉醇的最大浓度。
Cmax 是根据第 8 天和第 14 天的拉帕替尼血浆浓度-时间数据以及第 1 天和第 8 天的紫杉醇血浆浓度-时间数据通过模型独立分析计算的
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拉帕替尼在第 8 天和第 14 天的给药前、给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时；紫杉醇第 1 天和第 8 天
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拉帕替尼和紫杉醇的浓度-时间曲线下面积 (AUC) (0-24)
大体时间：拉帕替尼在第 8 天和第 14 天的给药前、给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时；紫杉醇第 1 天和第 8 天
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AUC 定义为从时间 0 到 24 小时 (hrs) 的拉帕替尼或紫杉醇浓度-时间曲线下的面积。
AUC (0-24) 是根据第 8 天和第 14 天的拉帕替尼血浆浓度-时间数据以及第 1 天和第 8 天的紫杉醇血浆浓度-时间数据通过模型独立分析计算的
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拉帕替尼在第 8 天和第 14 天的给药前、给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时；紫杉醇第 1 天和第 8 天
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紫杉醇从零时到无穷大 (0-INF) 的 AUC
大体时间：紫杉醇第 1 天和第 8 天给药前、给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时
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AUC(0-INF) 是从时间 0 外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积。
AUC (0-INF) 是根据第 1 天和第 8 天的紫杉醇血浆浓度-时间数据通过模型独立分析计算得出的
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紫杉醇第 1 天和第 8 天给药前、给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时
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拉帕替尼和紫杉醇达到最大药物浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：拉帕替尼在第 8 天和第 14 天的给药前、给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时；紫杉醇第 1 天和第 8 天
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Tmax 定义为从拉帕替尼和紫杉醇给药开始达到峰值浓度的时间。
Tmax 是根据第 8 天和第 14 天的拉帕替尼血浆浓度-时间数据以及第 1 天和第 8 天的紫杉醇血浆浓度-时间数据通过模型独立分析计算的
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拉帕替尼在第 8 天和第 14 天的给药前、给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时；紫杉醇第 1 天和第 8 天
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紫杉醇稳态分布容积 (Vss)
大体时间：紫杉醇第 1 天和第 8 天给药前、给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时
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Vss 是紫杉醇在稳定状态下的分布容积。
Vss 是根据第 1 天和第 8 天的紫杉醇血浆浓度-时间数据通过模型独立分析计算的
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紫杉醇第 1 天和第 8 天给药前、给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时
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紫杉醇的半衰期 (t1/2)
大体时间：紫杉醇第 1 天和第 8 天给药前、给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时
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半衰期定义为血浆中药物量减少一半所需的时间。
T1/2 是根据第 1 天和第 8 天的紫杉醇血浆浓度-时间数据通过模型独立分析计算得出的
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紫杉醇第 1 天和第 8 天给药前、给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时
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紫杉醇的药物清除率 (CL)
大体时间：紫杉醇第 1 天和第 8 天给药前、给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时
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CL 定义为每单位时间通过代谢和排泄过程清除药物的血管隔室中的血浆体积。
CL 是根据第 1 天和第 8 天的紫杉醇血浆浓度-时间数据通过模型独立分析计算得出的
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紫杉醇第 1 天和第 8 天给药前、给药后 0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12 和 24 小时
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2010年4月1日
初级完成 (实际的)
2014年1月1日
研究完成 (实际的)
2014年1月1日
研究注册日期
首次提交
2010年3月18日
首先提交符合 QC 标准的
2010年6月3日
首次发布 (估计)
2010年6月7日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2014年10月7日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2014年9月29日
最后验证
2014年9月1日
更多信息
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