西妥昔单抗联合 RO4929097 治疗转移性结直肠癌的 I 期研究

纳入标准：

• 患者必须经组织学或细胞学证实为转移性结直肠腺癌
• 患者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 >= 20 毫米，使用常规技术或 >= 10 毫米，使用螺旋 CT 扫描
• 患者必须接受过至少一种转移性疾病的既往治疗；只有在患者因耐受性差而不需要减少抗 EGFR 抗体剂量的情况下，才允许先前使用抗 EGFR 抗体进行治疗
• 预期寿命大于3个月
• ECOG 体能状态 =<2 (Karnofsky >= 60%)
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 如果没有肝转移，总胆红素在正常机构范围内
• 如果存在肝转移，总胆红素 < 1.5 X 机构正常上限
• 如果没有肝转移，AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2.5 X 机构正常上限
• 如果存在肝转移，AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 X 机构正常上限
• 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 对于 I 期剂量扩展，肿瘤必须是 KRAS 野生型
• 必须有可用的肿瘤块或 20 张未染色的幻灯片用于相关研究

• RO4929097 在推荐治疗剂量下对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，并且由于已知 Notch 信号通路抑制剂以及本试验中使用的其他治疗药物具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须在以下情况下使用两种避孕方式（即屏障避孕和另一种避孕方法）研究开始前至少 4 周，研究参与期间，以及治疗后至少 12 个月；如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，以及在参与研究后的 12 个月内，患者应立即通知主治医生

  • 要求有生育能力的女性在首次服用 RO4929097（血清或尿液）前 10-14 天和 24 小时内进行血清妊娠试验阴性（灵敏度至少为 25 mIU/mL）；在 RO4929097 给药前 24 小时内进行研究时，如果她们的月经周期规律，则每 4 周进行一次妊娠试验（血清或尿液），如果她们的月经周期不规律，则每 2 周进行一次；必须通过血清妊娠试验确认尿检呈阳性；在分配 RO4929097 之前，研究者必须确认并记录患者使用两种避孕方法、妊娠试验阴性的日期，并确认患者对 RO4929097 致畸潜能的理解

  • 有生育能力的女性患者定义如下：

    • 月经正常的患者
    • 月经初潮后闭经、周期不规则或使用排除撤退性出血的避孕方法的患者
    • 接受过输卵管结扎术的女性

  • 由于以下原因，女性患者可能被认为不具有生育潜力：

    • 患者已接受全腹式子宫切除术双侧输卵管卵巢切除术或双侧卵巢切除术
    • 患者经医学证实连续24个月绝经（无月经）
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 吞服药丸的能力

排除标准：

• 进入研究前 4 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者，或因提前 4 周以上服用药物导致的不良事件未恢复至 1 级或以下的患者脱发和神经病除外
• 患者可能没有接受任何其他研究药物
• 已知脑转移的患者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估
• 归因于与 RO4929097 或研究中使用的其他药物（EGFR 抗体）具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 服用由细胞色素 P450 (CYP450) 代谢的治疗指数窄的药物的患者，包括华法林钠 (Coumadin®) 不符合资格
• 临床前研究表明 RO4929097 是 CYP3A4 的底物和 CYP3A4 酶活性的诱导剂。 将 RO4929097 与 CYP3A4 底物、诱导剂和/或抑制剂同时给药时应谨慎；此外，同时服用强诱导剂/抑制剂或 CYP3A4 底物药物的患者应换用替代药物，以尽量减少任何潜在风险；如果这些患者不能改用替代药物，他们将没有资格参加这项研究
• 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的疾病的患者；患者必须能够吞服药片
• 尽管补充了足够的电解质，仍存在不受控制的低钙血症、低镁血症、低钠血症、低磷酸盐血症或低钾血症的患者被排除在该研究之外
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、尖端扭转型室性心动过速病史、除慢性、稳定性心房颤动以外的显着心律失常，或精神疾病/社会情况会导致限制遵守学习要求
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 RO4929097 是一种 Notch 通路抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用；由于母亲接受 RO4929097 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 RO4929097 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合条件，因为它可能与 RO4929097 发生药代动力学相互作用；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加
• 心血管：基线 QTcF > 450 毫秒（男性）或 QTcF > 470 毫秒（女性）
• 肿瘤包含 KRAS 突变的患者不符合研究 I 期剂量扩展部分的条件
• 既往接触过 γ 分泌酶抑制剂的患者
• 患有另一种活动性恶性肿瘤的患者
• 服用抗心律失常药或其他已知会延长 QTc 的药物的患者