Fase I undersøgelse af Cetuximab med RO4929097 i metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk kolorektalt adenokarcinom
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-scanning
• Patienter skal have modtaget mindst én tidligere behandling for metastatisk sygdom; forudgående behandling med anti-EGFR-antistof er kun tilladt, så længe patienten ikke havde behov for dosisreduktioner af anti-EGFR-antistoffet på grund af dårlig tolerabilitet
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• ECOG ydeevnestatus =<2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser, hvis ingen levermetastaser
• Total bilirubin < 1,5 X den institutionelle øvre normalgrænse, hvis der er levermetastaser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionel øvre normalgrænse, hvis ingen levermetastaser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 X institutionel øvre normalgrænse, hvis levermetastaser er til stede
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Til fase I-dosisudvidelsen skal tumor være KRAS-vildtype
• Der skal foreligge en tumorblok eller 20 ufarvede objektglas til korrelative undersøgelser

• Virkningerne af RO4929097 på det menneskelige foster under udvikling ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt; af denne grund, og fordi Notch-signalvejshæmmere såvel som andre terapeutiske midler anvendt i dette forsøg er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og en anden præventionsmetode) ved mindst 4 uger før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i mindst 12 måneder efter behandling; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse og i 12 måneder efter deltagelse i undersøgelsen, skal patienten straks informere den behandlende læge.

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 10-14 dage og inden for 24 timer før den første dosis RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil blive administreret hver 4. uge, hvis deres menstruationscyklus er regelmæssig, eller hver 2. uge, hvis deres cyklus er uregelmæssig, mens de er under undersøgelse inden for 24-timersperioden forud for administration af RO4929097; en positiv urintest skal bekræftes ved en serumgraviditetstest; forud for udlevering af RO4929097, skal investigator bekræfte og dokumentere patientens brug af to præventionsmetoder, datoer for negativ graviditetstest og bekræfte patientens forståelse af det teratogene potentiale af RO4929097

  • Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er defineret som følger:

    • Patienter med regelmæssig menstruation
    • Patienter, efter menarche med amenoré, uregelmæssige cyklusser eller bruger en præventionsmetode, der udelukker abstinensblødning
    • Kvinder, der har haft tubal ligering

  • Kvindelige patienter kan anses for IKKE at være i den fødedygtige alder af følgende årsager:

    • Patienten har gennemgået total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
    • Patienten er medicinsk bekræftet i overgangsalderen (ingen menstruation) i 24 på hinanden følgende måneder
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Evne til at sluge piller

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før de påbegyndte undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig til en grad 1 eller mindre efter bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere med undtagelse af alopeci og neuropati
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RO4929097 eller andre midler (EGFR-antistoffer) anvendt i undersøgelsen
• Patienter, der tager medicin med snævre terapeutiske indekser, der metaboliseres af cytochrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®), er ikke kvalificerede
• Prækliniske undersøgelser indikerer, at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og inducerer CYP3A4-enzymaktivitet. Der skal udvises forsigtighed, når RO4929097 doseres samtidig med CYP3A4-substrater, inducere og/eller hæmmere; endvidere bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP3A4, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; hvis sådanne patienter ikke kan skiftes til alternativ medicin, vil de være ude af stand til at deltage i denne undersøgelse
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption; patienter skal kunne sluge tabletter
• Patienter med ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, hypofosfatæmi eller hypokaliæmi defineret som mindre end den nedre grænse for normal for institutionen, på trods af tilstrækkelig elektrolyttilskud, er udelukket fra denne undersøgelse
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, en historie med torsades de pointes, signifikant hjertearytmi bortset fra kronisk, stabil atrieflimren eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi RO4929097 er et Notch pathway-hæmmende middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med RO4929097, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med RO4929097; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med RO4929097; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi
• Kardiovaskulær: baseline QTcF > 450 msek (mand) eller QTcF > 470 msek (kvinde)
• Patienter, hvis tumor indeholder en mutation i KRAS, er ikke kvalificerede til fase I dosisudvidelsesdelen af ​​undersøgelsen
• Patienter med tidligere eksponering for γ-sekretasehæmmere
• Patienter med en anden aktiv malignitet
• Patienter på antiarytmika eller anden medicin, der vides at forlænge QTc