Estudo de Fase I de Cetuximabe com RO4929097 em Câncer Colorretal Metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma colorretal metastático confirmado histologicamente ou citologicamente
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou >= 10 mm com tomografia computadorizada espiral
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia anterior para doença metastática; a terapia prévia com anticorpo anti-EGFR é permitida apenas desde que o paciente não precise de reduções de dose do anticorpo anti-EGFR devido à baixa tolerabilidade
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Status de desempenho ECOG = <2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais se não houver metástases hepáticas
• Bilirrubina total < 1,5 X o limite superior institucional do normal se metástases hepáticas estiverem presentes
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite superior institucional do normal se não houver metástases hepáticas
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 X limite superior institucional do normal se metástases hepáticas estiverem presentes
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Para a expansão da dose de fase I, o tumor deve ser do tipo selvagem KRAS
• Deve estar disponível um bloco tumoral ou 20 lâminas não coradas para estudos correlativos

• Os efeitos do RO4929097 no feto humano em desenvolvimento na dose terapêutica recomendada são desconhecidos; por esta razão e porque os inibidores da via de sinal Notch, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar duas formas de contracepção (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) em pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 12 meses após o tratamento; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo e por 12 meses após a participação no estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente

  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 10-14 dias e dentro de 24 horas antes da primeira dose de RO4929097 (soro ou urina); um teste de gravidez (soro ou urina) será administrado a cada 4 semanas se seus ciclos menstruais forem regulares ou a cada 2 semanas se seus ciclos forem irregulares durante o estudo dentro do período de 24 horas antes da administração de RO4929097; um teste de urina positivo deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico; antes de dispensar RO4929097, o investigador deve confirmar e documentar o uso de dois métodos contraceptivos pelo paciente, datas de teste de gravidez negativo e confirmar a compreensão do paciente sobre o potencial teratogênico de RO4929097

  • Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar são definidas da seguinte forma:

    • Pacientes com menstruação regular
    • Pacientes, após a menarca com amenorréia, ciclos irregulares ou usando um método contraceptivo que impeça o sangramento de privação
    • Mulheres que fizeram laqueadura

  • Pacientes do sexo feminino podem ser consideradas como NÃO tendo potencial para engravidar pelos seguintes motivos:

    • A paciente foi submetida a histerectomia abdominal total com salpingo-ooforectomia bilateral ou ooforectomia bilateral
    • O paciente é medicamente confirmado como estando na menopausa (sem período menstrual) por 24 meses consecutivos
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Capacidade de engolir comprimidos

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram para um grau 1 ou menos de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes com o exceção de alopecia e neuropatia
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao RO4929097 ou outros agentes (anticorpos EGFR) usados ​​no estudo
• Pacientes que tomam medicamentos com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®) são inelegíveis
• Estudos pré-clínicos indicam que RO4929097 é um substrato do CYP3A4 e indutor da atividade da enzima CYP3A4. Deve-se ter cuidado ao administrar RO4929097 concomitantemente com substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4; além disso, os pacientes que estão tomando medicamentos concomitantes que são fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4 devem mudar para medicamentos alternativos para minimizar qualquer risco potencial; se esses pacientes não puderem ser trocados por medicamentos alternativos, eles não serão elegíveis para participar deste estudo
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal; os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
• Pacientes com hipocalcemia descontrolada, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia definida como inferior ao limite inferior do normal para a instituição, apesar da suplementação eletrolítica adequada, são excluídos deste estudo
• Doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, história de torsades de pointes, arritmia cardíaca significativa que não seja crônica, fibrilação atrial estável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o RO4929097 é um agente inibidor da via Notch com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com RO4929097, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com RO4929097; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes HIV positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com RO4929097; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula
• Cardiovascular: QTcF basal > 450 ms (homem) ou QTcF > 470 ms (mulher)
• Os pacientes cujo tumor contém uma mutação no KRAS não são elegíveis para a parte de expansão de dose de fase I do estudo
• Pacientes com exposição prévia a inibidores de γ-secretase
• Pacientes com outra neoplasia ativa
• Pacientes em uso de antiarrítmicos ou outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc