Fase I-studie van cetuximab met RO4929097 bij gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom hebben
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal CT-scan
• Patiënten moeten ten minste één eerdere behandeling voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen; eerdere therapie met anti-EGFR-antilichaam is alleen toegestaan ​​zolang de patiënt geen dosisverlaging van het anti-EGFR-antilichaam nodig had vanwege slechte verdraagbaarheid
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• ECOG prestatiestatus =<2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen als er geen levermetastasen zijn
• Totaal bilirubine < 1,5 x de institutionele bovengrens van normaal als levermetastasen aanwezig zijn
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionele bovengrens van normaal indien geen levermetastasen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 X institutionele bovengrens van normaal als levermetastasen aanwezig zijn
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Voor de dosisuitbreiding in fase I moet de tumor KRAS-wildtype zijn
• Er moet een tumorblok beschikbaar zijn of 20 ongekleurde objectglaasjes voor correlatieve onderzoeken

• De effecten van RO4929097 op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat zowel Notch-signaalwegremmers als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt en gedurende 12 maanden na deelname aan het onderzoek, dient de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 10-14 dagen en binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis RO4929097 (serum of urine) een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml); er wordt elke 4 weken een zwangerschapstest (serum of urine) toegediend als hun menstruatiecyclus regelmatig is of elke 2 weken als hun cycli tijdens het onderzoek onregelmatig zijn binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de toediening van RO4929097; een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; voorafgaand aan de verstrekking van RO4929097 moet de onderzoeker bevestigen en documenteren dat de patiënt twee anticonceptiemethoden heeft gebruikt, de datums van een negatieve zwangerschapstest hebben vastgesteld en moet bevestigen dat de patiënt het teratogene potentieel van RO4929097 begrijpt

  • Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd worden als volgt gedefinieerd:

    • Patiënten met regelmatige menstruatie
    • Patiënten na de menarche met amenorroe, onregelmatige cycli of een anticonceptiemethode gebruiken die onttrekkingsbloeding voorkomt
    • Vrouwen die tubaligatie hebben gehad

  • Vrouwelijke patiënten kunnen om de volgende redenen worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd:

    • De patiënt heeft een totale abdominale hysterectomie ondergaan met bilaterale salpingo-ovariëctomie of bilaterale ovariëctomie
    • Er is medisch bevestigd dat de patiënt gedurende 24 opeenvolgende maanden in de menopauze is (geen menstruatie).
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Vermogen om pillen te slikken

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld tot graad 1 of minder van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend met de uitzondering van alopecia en neuropathie
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als RO4929097 of andere middelen (EGFR-antilichamen) die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten die medicijnen gebruiken met een smalle therapeutische index die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), waaronder warfarine-natrium (Coumadin®), komen niet in aanmerking
• Preklinische onderzoeken geven aan dat RO4929097 een substraat is van CYP3A4 en inductor van CYP3A4-enzymactiviteit. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van RO4929097 met CYP3A4-substraten, -inductoren en/of -remmers; bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren; als dergelijke patiënten niet kunnen worden overgezet op alternatieve medicijnen, komen ze niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren; patiënten moeten tabletten kunnen slikken
• Patiënten met ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie of hypokaliëmie gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie, zijn uitgesloten van deze studie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, een voorgeschiedenis van torsades de pointes, significante hartritmestoornissen anders dan chronisch, stabiel atriumfibrilleren, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die beperking van de naleving van de studievereisten
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat RO4929097 een Notch-pathway-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met RO4929097, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met RO4929097; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met RO4929097; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie
• Cardiovasculair: baseline QTcF > 450 msec (mannelijk) of QTcF > 470 msec (vrouwelijk)
• Patiënten bij wie de tumor een mutatie in KRAS bevat, komen niet in aanmerking voor het fase I-dosisexpansiegedeelte van de studie
• Patiënten die eerder zijn blootgesteld aan γ-secretaseremmers
• Patiënten met een andere actieve maligniteit
• Patiënten die anti-aritmica gebruiken of andere medicijnen waarvan bekend is dat ze het QTc verlengen