Estudio de fase I de cetuximab con RO4929097 en cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma colorrectal metastásico confirmado histológica o citológicamente
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada en espiral
• Los pacientes deben haber recibido al menos un tratamiento previo para la enfermedad metastásica; la terapia previa con anticuerpos anti-EGFR solo se permite siempre que el paciente no requiera reducciones de dosis del anticuerpo anti-EGFR debido a la mala tolerabilidad
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Estado funcional ECOG =<2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales si no hay metástasis hepáticas
• Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior normal institucional si hay metástasis hepáticas
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X límite superior institucional de la normalidad si no hay metástasis hepáticas
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 X límite superior institucional de lo normal si hay metástasis hepáticas
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Para la expansión de dosis de fase I, el tumor debe ser de tipo salvaje KRAS
• Debe haber disponible un bloque tumoral o 20 láminas sin teñir para estudios correlativos

• Se desconocen los efectos de RO4929097 sobre el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de la vía de la señal de Notch, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método de anticoncepción) al mismo tiempo. al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 12 meses posteriores al tratamiento; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio y durante los 12 meses posteriores a la participación en el estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.

  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de los 10 a 14 días y dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de RO4929097 (suero u orina); se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 4 semanas si sus ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares durante el estudio dentro del período de 24 horas anterior a la administración de RO4929097; una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; antes de dispensar RO4929097, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte de la paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar que la paciente comprende el potencial teratogénico de RO4929097

  • Las pacientes mujeres en edad fértil se definen de la siguiente manera:

    • Pacientes con menstruaciones regulares.
    • Pacientes, después de la menarquia con amenorrea, ciclos irregulares o que usan un método anticonceptivo que impide el sangrado por deprivación
    • Mujeres que han tenido ligadura de trompas

  • Se puede considerar que las pacientes de sexo femenino NO están en edad fértil por las siguientes razones:

    • La paciente se ha sometido a una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral u ovariectomía bilateral.
    • Se ha confirmado médicamente que la paciente es menopáusica (sin período menstrual) durante 24 meses consecutivos
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Capacidad para tragar pastillas.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado a un grado 1 o menos de eventos adversos debido a agentes administrados más de 4 semanas antes con el excepción de la alopecia y la neuropatía
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097 u otros agentes (anticuerpos EGFR) utilizados en el estudio
• Los pacientes que toman medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®), no son elegibles
• Los estudios preclínicos indican que RO4929097 es un sustrato de CYP3A4 e inductor de la actividad de la enzima CYP3A4. Se debe tener precaución cuando se administre RO4929097 simultáneamente con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; si dichos pacientes no pueden cambiarse a medicamentos alternativos, no serán elegibles para participar en este estudio
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal; los pacientes deben poder tragar tabletas
• Se excluyen de este estudio los pacientes con hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia no controladas definidas como inferiores al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, antecedentes de torsades de pointes, arritmia cardíaca significativa distinta de la fibrilación auricular crónica estable, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque RO4929097 es un agente inhibidor de la vía Notch con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con RO4929097, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con RO4929097; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con RO4929097; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando son tratados con terapia supresora de la médula ósea
• Cardiovascular: QTcF inicial > 450 ms (hombre) o QTcF > 470 ms (mujer)
• Los pacientes cuyo tumor contiene una mutación en KRAS no son elegibles para la parte de expansión de dosis de fase I del estudio
• Pacientes con exposición previa a inhibidores de la γ-secretasa
• Pacientes con otra malignidad activa
• Pacientes que toman antiarrítmicos u otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc