Fase I-studie av Cetuximab med RO4929097 i metastatisk tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk kolorektalt adenokarsinom
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral CT-skanning
• Pasienter må ha mottatt minst én tidligere behandling for metastatisk sykdom; tidligere behandling med anti-EGFR-antistoff er kun tillatt så lenge pasienten ikke trengte dosereduksjoner av anti-EGFR-antistoffet på grunn av dårlig toleranse
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• ECOG-ytelsesstatus =<2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Totalt bilirubin innenfor normale institusjonsgrenser dersom ingen levermetastaser
• Total bilirubin < 1,5 X institusjonens øvre normalgrense dersom levermetastaser er tilstede
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institusjonell øvre normalgrense hvis ingen levermetastaser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 X institusjonell øvre normalgrense hvis levermetastaser er tilstede
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• For fase I doseekspansjon må svulsten være KRAS villtype
• Det må være tilgjengelig en tumorblokk eller 20 ufargede lysbilder for korrelative studier

• Effekten av RO4929097 på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent; av denne grunn og fordi Notch-signalveihemmere så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn bruke to former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) ved minst 4 uker før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen, og i minst 12 måneder etter behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien og i 12 måneder etter studiedeltakelsen, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart

  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 10-14 dager og innen 24 timer før den første dosen av RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil bli administrert hver 4. uke hvis menstruasjonssyklusen er regelmessig eller hver 2. uke hvis syklusen er uregelmessig under undersøkelsen innen 24-timersperioden før administrering av RO4929097; en positiv urintest må bekreftes av en serumgraviditetstest; før utlevering av RO4929097, må etterforskeren bekrefte og dokumentere pasientens bruk av to prevensjonsmetoder, datoer for negativ graviditetstest, og bekrefte pasientens forståelse av det teratogene potensialet til RO4929097

  • Kvinnelige pasienter i fertil alder er definert som følger:

    • Pasienter med regelmessig menstruasjon
    • Pasienter, etter menarche med amenoré, uregelmessige sykluser eller bruk av en prevensjonsmetode som utelukker abstinensblødning
    • Kvinner som har hatt tubal ligering

  • Kvinnelige pasienter kan anses å IKKE være i fertil alder av følgende grunner:

    • Pasienten har gjennomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
    • Pasienten er medisinsk bekreftet å være i overgangsalderen (ingen menstruasjon) i 24 påfølgende måneder
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Evne til å svelge piller

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg til en grad 1 eller mindre etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere med unntak av alopecia og nevropati
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som RO4929097 eller andre midler (EGFR-antistoffer) brukt i studien
• Pasienter som tar medisiner med smale terapeutiske indekser som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450), inkludert warfarinnatrium (Coumadin®) er ikke kvalifiserte
• Prekliniske studier indikerer at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og induserer CYP3A4-enzymaktivitet. Forsiktighet bør utvises ved dosering av RO4929097 samtidig med CYP3A4-substrater, induktorer og/eller inhibitorer; videre bør pasienter som samtidig tar medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP3A4 byttes til alternative medisiner for å minimere potensiell risiko; hvis slike pasienter ikke kan byttes til alternative medisiner, vil de ikke være kvalifisert til å delta i denne studien
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon; pasienter må kunne svelge tabletter
• Pasienter med ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi definert som mindre enn den nedre normalgrensen for institusjonen, til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd er ekskludert fra denne studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, en historie med torsades de pointes, betydelig hjertearytmi annet enn kronisk, stabil atrieflimmer, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi RO4929097 er et Notch pathway-hemmende middel med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med RO4929097, bør amming avbrytes hvis mor behandles med RO4929097; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med RO4929097; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi
• Kardiovaskulær: baseline QTcF > 450 msek (mann) eller QTcF > 470 msek (kvinne)
• Pasienter hvis svulst inneholder en mutasjon i KRAS er ikke kvalifisert for fase I doseekspansjonsdelen av studien
• Pasienter med tidligere eksponering for γ-sekretasehemmere
• Pasienter med en annen aktiv malignitet
• Pasienter på antiarytmika eller andre medisiner som er kjent for å forlenge QTc