Étude de phase I du cétuximab avec RO4929097 dans le cancer colorectal métastatique

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un adénocarcinome colorectal métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec un scanner spiralé
• Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur pour une maladie métastatique ; un traitement antérieur avec un anticorps anti-EGFR n'est autorisé que tant que le patient n'a pas eu besoin de réductions de dose de l'anticorps anti-EGFR en raison d'une mauvaise tolérance
• Espérance de vie supérieure à 3 mois
• Statut de performance ECOG =<2 (Karnofsky >= 60%)
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Bilirubine totale dans les limites normales de l'établissement s'il n'y a pas de métastases hépatiques
• Bilirubine totale < 1,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale si des métastases hépatiques sont présentes
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale si pas de métastases hépatiques
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 X limite supérieure institutionnelle de la normale si des métastases hépatiques sont présentes
• Créatinine dans les limites institutionnelles normales OU clairance de la créatinine >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Pour l'extension de dose de phase I, la tumeur doit être de type KRAS sauvage
• Un bloc tumoral ou 20 lames non colorées doivent être disponibles pour les études corrélatives

• Les effets de RO4929097 sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée sont inconnus ; pour cette raison et parce que les inhibiteurs de la voie du signal Notch ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser deux formes de contraception (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) à au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 12 mois après le traitement ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude et pendant 12 mois après la participation à l'étude, la patiente doit en informer immédiatement le médecin traitant

  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif (avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL) dans les 10 à 14 jours et dans les 24 heures précédant la première dose de RO4929097 (sérum ou urine) ; un test de grossesse (sérum ou urine) sera administré toutes les 4 semaines si leurs cycles menstruels sont réguliers ou toutes les 2 semaines si leurs cycles sont irréguliers pendant l'étude dans les 24 heures précédant l'administration de RO4929097 ; un test urinaire positif doit être confirmé par un test de grossesse sérique ; avant de délivrer RO4929097, l'investigateur doit confirmer et documenter l'utilisation par la patiente de deux méthodes contraceptives, les dates de test de grossesse négatif et confirmer la compréhension de la patiente du potentiel tératogène de RO4929097

  • Les patientes en âge de procréer sont définies comme suit :

    • Patientes ayant des règles régulières
    • Patients, après la ménarche avec aménorrhée, cycles irréguliers ou utilisant une méthode contraceptive qui empêche les saignements de privation
    • Femmes ayant subi une ligature des trompes

  • Les patientes peuvent être considérées comme NON en âge de procréer pour les raisons suivantes :

    • Le patient a subi une hystérectomie abdominale totale avec salpingo-ovariectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale
    • La patiente est médicalement confirmée ménopausée (pas de règles) pendant 24 mois consécutifs
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Capacité à avaler des pilules

Critère d'exclusion:

• Les patients qui ont reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui n'ont pas récupéré à un grade 1 ou moins d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt avec le à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des effets indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à RO4929097 ou à d'autres agents (anticorps EGFR) utilisés dans l'étude
• Les patients prenant des médicaments avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin®) ne sont pas éligibles
• Des études précliniques indiquent que le RO4929097 est un substrat du CYP3A4 et un inducteur de l'activité enzymatique du CYP3A4. La prudence s'impose lors de l'administration concomitante de RO4929097 avec des substrats, des inducteurs et/ou des inhibiteurs du CYP3A4 ; en outre, les patients qui prennent simultanément des médicaments qui sont de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être remplacés par d'autres médicaments afin de minimiser tout risque potentiel ; si ces patients ne peuvent pas passer à des médicaments alternatifs, ils ne seront pas éligibles pour participer à cette étude
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ; les patients doivent pouvoir avaler des comprimés
• Les patients présentant une hypocalcémie, une hypomagnésémie, une hyponatrémie, une hypophosphatémie ou une hypokaliémie non contrôlées définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'établissement, malgré une supplémentation adéquate en électrolytes sont exclus de cette étude
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, des antécédents de torsades de pointes, une arythmie cardiaque importante autre que chronique, une fibrillation auriculaire stable ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car RO4929097 est un agent inhibiteur de la voie Notch avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par RO4929097, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par RO4929097 ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le RO4929097 ; en outre, ces patients présentent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire
• Cardiovasculaire : QTcF initial > 450 msec (homme) ou QTcF > 470 msec (femme)
• Les patients dont la tumeur contient une mutation de KRAS ne sont pas éligibles pour la phase I d'extension de dose de l'étude
• Patients ayant déjà été exposés à des inhibiteurs de la γ-sécrétase
• Patients avec une autre tumeur maligne active
• Patients prenant des antiarythmiques ou d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc