Fázisú Cetuximab vizsgálata RO4929097-tel áttétes vastag- és végbélrákban

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt metasztatikus colorectalis adenocarcinoma kell
• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb átmérő, amelyet rögzíteni kell) hagyományos technikákkal >= 20 mm-rel, vagy spirális CT-vizsgálattal >= 10 mm-rel.
• A betegeknek legalább egy előzetes kezelésben kell részesülniük metasztatikus betegség miatt; az anti-EGFR antitesttel végzett korábbi kezelés csak addig megengedett, amíg a betegnek nem volt szüksége az anti-EGFR antitest adagjának csökkentésére a rossz tolerálhatóság miatt
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• ECOG teljesítményállapot =<2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Teljes bilirubin a normál intézményi határokon belül, ha nincs májmetasztázis
• Az összbilirubin < 1,5-szerese a normál érték intézményes felső határának, ha májmetasztázisok vannak jelen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5-szerese a normál intézményi felső határának, ha nincsenek májmetasztázisok
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) <5-szöröse a normál intézményi felső határértéknek, ha májmetasztázisok vannak jelen
• Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• Az I. fázisú dóziskiterjesztéshez a tumornak KRAS vadtípusúnak kell lennie
• A korrelatív vizsgálatokhoz rendelkezésre kell állnia egy tumorblokknak vagy 20 festetlen tárgylemeznek

• Az RO4929097 hatása a fejlődő emberi magzatra az ajánlott terápiás dózis mellett nem ismert; Emiatt és mivel a Notch jelút-gátlókról, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak kétféle fogamzásgátlási módot (azaz a barrier fogamzásgátlást és egy másik fogamzásgátlási módszert) kell alkalmazniuk. legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és legalább 12 hónapig a kezelést követően; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, és a vizsgálatban való részvételt követő 12 hónapig, a betegnek haladéktalanul tájékoztatnia kell a kezelőorvost.

  • Fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet (legalább 25 mIU/ml érzékenységgel) kell végezniük az RO4929097 (szérum vagy vizelet) első adagját megelőző 10-14 napon belül és 24 órán belül; terhességi tesztet (szérum vagy vizelet) 4 hetente kell elvégezni, ha a menstruációs ciklusuk rendszeres, vagy 2 hetente, ha a ciklusuk rendszertelen, a vizsgálat ideje alatt az RO4929097 beadását megelőző 24 órán belül; a pozitív vizeletvizsgálatot szérum terhességi teszttel kell megerősíteni; az RO4929097 kiadása előtt a vizsgálónak meg kell erősítenie és dokumentálnia kell, hogy a páciens két fogamzásgátló módszert használt, a negatív terhességi teszt dátumait, és meg kell erősítenie, hogy a beteg megértette az RO4929097 teratogén potenciálját.

  • A fogamzóképes korú nőbetegek meghatározása a következő:

    • Rendszeres menstruációjú betegek
    • Menarchát követően amenorrhoeával, szabálytalan ciklusokkal vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmazó betegeknél, akik kizárják az elvonási vérzést
    • Nők, akiknek petevezeték elkötése volt

  • A nőbetegek NEM fogamzóképesnek tekinthetők a következő okok miatt:

    • A beteg teljes hasi méheltávolításon esett át kétoldali salpingo-oophorectomiával vagy kétoldali oophorectomiával
    • A páciens orvosilag megerősítette, hogy 24 egymást követő hónapig menopauzás (nincs menstruáció)
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• A tabletták lenyelésének képessége

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiát vagy sugárkezelést kaptak (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül), vagy akik nem gyógyultak meg 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatú nemkívánatos események következtében, amelyeket több mint 4 héttel korábban adtak be a gyógyszerrel együtt. alopecia és neuropathia kivételével
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését.
• Az RO4929097-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak (EGFR antitesteknek) tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik szűk terápiás indexű, citokróm P450 (CYP450) által metabolizált gyógyszereket szednek, beleértve a warfarin-nátriumot (Coumadin®)
• A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az RO4929097 a CYP3A4 szubsztrátja és a CYP3A4 enzimaktivitás indukálója. Óvatosan kell eljárni, ha az RO4929097-et CYP3A4 szubsztrátokkal, induktorokkal és/vagy inhibitorokkal egyidejűleg adagolják; továbbá azokat a betegeket, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek a CYP3A4 erős induktorai/gátlói vagy szubsztrátjai, alternatív gyógyszerekre kell váltani a lehetséges kockázatok minimalizálása érdekében; ha az ilyen betegek nem válthatók át alternatív gyógyszerekre, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban
• Malabszorpciós szindrómában vagy más olyan állapotban szenvedő betegek, akik zavarhatják a bélből történő felszívódást; a betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére
• A nem kontrollált hipokalcémiában, hypomagnesaemiában, hyponatraemiában, hypophosphataemiában vagy hypokalaemiában szenvedő betegeket a megfelelő elektrolit-kiegészítés ellenére az intézmény normálértékének alsó határánál kisebbnek határozták meg.
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a kórelőzményben szereplő torsades de pointes-t, a krónikustól eltérő jelentős szívritmuszavart, stabil pitvarfibrillációt vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert az RO4929097 egy Notch útvonalat gátló szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya RO4929097-tel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát RO4929097-tel kezelik; ezek a potenciális kockázatok a tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak az RO4929097-tel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; ezen túlmenően ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket
• Kardiovaszkuláris: kiindulási QTcF > 450 ms (férfi) vagy QTcF > 470 ms (nő)
• Azok a betegek, akiknek daganata KRAS-mutációt tartalmaz, nem jogosultak a vizsgálat I. fázisú dóziskiterjesztésére
• Betegek, akik korábban γ-szekretáz inhibitorokkal kezeltek
• Más aktív rosszindulatú daganatban szenvedő betegek
• Olyan betegek, akik antiarrhythmiás vagy más olyan gyógyszert szednek, amelyről ismert, hogy megnyújtják a QTc-t