Studie fáze I cetuximabu s RO4929097 u metastatického kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastazující kolorektální adenokarcinom
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >= 20 mm konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm pomocí spirálního CT skenu
• Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí léčbu metastatického onemocnění; předchozí léčba protilátkou proti EGFR je povolena pouze do té doby, dokud pacient nevyžadoval snížení dávky protilátky proti EGFR kvůli špatné snášenlivosti
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Stav výkonu ECOG =<2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Celkový bilirubin v rámci normálních ústavních limitů, pokud nejsou žádné jaterní metastázy
• Celkový bilirubin < 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou žádné jaterní metastázy
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5násobek ústavní horní hranice normálu, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Pro fázi I expanze dávky musí být nádor divokého typu KRAS
• Pro korelační studie musí být k dispozici nádorový blok nebo 20 neobarvených sklíček

• Účinky RO4929097 na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory signální dráhy Notch a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce). alespoň 4 týdny před vstupem do studie, po dobu trvání účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie a po dobu 12 měsíců po účasti ve studii, měla by pacientka okamžitě informovat ošetřujícího lékaře

  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (s citlivostí alespoň 25 mIU/ml) během 10-14 dnů a během 24 hodin před první dávkou RO4929097 (sérum nebo moč); těhotenský test (sérum nebo moč) bude prováděn každé 4 týdny, pokud jsou jejich menstruační cykly pravidelné, nebo každé 2 týdny, pokud jsou jejich cykly nepravidelné během studie v období 24 hodin před podáním RO4929097; pozitivní test moči musí být potvrzen těhotenským testem v séru; před vydáním RO4929097 musí zkoušející potvrdit a zdokumentovat, že pacientka používá dvě antikoncepční metody, data negativního těhotenského testu a potvrdit, že pacient rozumí teratogennímu potenciálu RO4929097.

  • Pacientky ve fertilním věku jsou definovány takto:

    • Pacientky s pravidelnou menstruací
    • Pacientky po menarche s amenoreou, nepravidelnými cykly nebo užívající antikoncepční metodu, která vylučuje krvácení z vysazení
    • Ženy, které měly podvázání vejcovodů

  • Pacientky mohou být považovány za pacientky, které NENÍ ve fertilním věku z následujících důvodů:

    • Pacientka podstoupila totální abdominální hysterektomii s bilaterální salpingo-ooforektomií nebo bilaterální ooforektomií
    • U pacientky je lékařsky potvrzeno, že je v menopauze (bez menstruace) po dobu 24 po sobě jdoucích měsíců
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Schopnost polykat pilulky

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili na stupeň 1 nebo nižší z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných více než 4 týdny dříve s výjimkou alopecie a neuropatie
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097 nebo jiným činidlům (protilátkám EGFR) použitým ve studii
• Pacienti užívající léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®), nejsou způsobilí.
• Předklinické studie ukazují, že RO4929097 je substrátem CYP3A4 a induktorem aktivity enzymu CYP3A4. Při podávání RO4929097 současně se substráty, induktory a/nebo inhibitory CYP3A4 je třeba postupovat opatrně; dále pacienti, kteří současně užívají léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4, by měli být převedeni na alternativní léky, aby se minimalizovalo jakékoli potenciální riziko; pokud tito pacienti nemohou být převedeni na alternativní léky, nebudou způsobilí k účasti v této studii
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci; pacienti musí být schopni polykat tablety
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypokalcémií, hypomagnezémií, hyponatrémií, hypofosfatemií nebo hypokalémií definovanou jako nižší než spodní hranice normálu pro zařízení, a to i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, anamnézu torsades de pointes, významnou srdeční arytmii jinou než chronickou, stabilní fibrilaci síní nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože RO4929097 je látka inhibující dráhu Notch s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s RO4929097, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena RO4929097; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s RO4929097; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň
• Kardiovaskulární: výchozí QTcF > 450 ms (muži) nebo QTcF > 470 ms (ženy)
• Pacienti, jejichž nádor obsahuje mutaci v KRAS, nejsou způsobilí pro fázi I expanze dávky ve studii
• Pacienti s předchozí expozicí inhibitorům γ-sekretázy
• Pacienti s jiným aktivním maligním onemocněním
• Pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc