転移性結腸直腸癌におけるセツキシマブと RO4929097 の第 I 相試験

包含基準:

• -患者は組織学的または細胞学的に確認された転移性結腸直腸腺癌を持っている必要があります
• -患者は測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義されます（記録される最長の直径）従来の技術では> = 20 mm、またはスパイラルCTスキャンでは> = 10 mm
• 患者は、転移性疾患に対して少なくとも 1 つの以前の治療を受けている必要があります。 -抗EGFR抗体による以前の治療は、忍容性が低いために患者が抗EGFR抗体の減量を必要としなかった場合にのみ許可されます
• 3か月以上の平均余命
• ECOG パフォーマンスステータス =<2 (カルノフスキー >= 60%)
• 白血球 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• ヘモグロビン >= 9 g/dL
• 肝転移がない場合、総ビリルビンは施設内の正常範囲内
• -肝転移が存在する場合、総ビリルビン < 1.5 X 施設の正常上限
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2.5 X 施設内の正常上限値 (肝転移がない場合)
• -AST（SGOT）/ ALT（SGPT）<5 X機関の正常上限 肝転移が存在する場合
• -クレアチニンは通常の制度的制限内またはクレアチニンクリアランス> = 60 mL / min / 1.73 m^2 施設の正常値を超えるクレアチニン レベルの患者の場合
• フェーズ I 用量拡大の場合、腫瘍は KRAS 野生型でなければなりません
• 相関研究のために、腫瘍ブロックまたは20枚の未染色スライドが利用可能でなければなりません

• 推奨治療用量での発育中のヒト胎児に対する RO4929097 の影響は不明です。この理由と、この試験で使用された Notch シグナル経路阻害剤や他の治療薬は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は 2 種類の避妊法 (バリア避妊法とその他の避妊法 1 つ) を使用する必要があります。研究参加の少なくとも4週間前、研究参加期間中、および治療後少なくとも12か月; -女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した、または妊娠していると思われる場合、研究参加後12か月間、患者はすぐに担当医に通知する必要があります

  • 出産の可能性のある女性は、RO4929097 (血清または尿) の初回投与前 10 ～ 14 日および 24 時間以内に、血清妊娠検査で陰性 (感度が少なくとも 25 mIU/mL) である必要があります。妊娠検査（血清または尿）は、月経周期が規則的である場合は 4 週間ごとに、月経周期が不規則な場合は 2 週間ごとに、RO4929097 の投与前の 24 時間以内に研究中に実施されます。陽性の尿検査は、血清妊娠検査によって確認する必要があります。 RO4929097を調剤する前に、研究者は患者の2つの避妊方法の使用、妊娠検査陰性の日付を確認して文書化し、RO4929097の催奇形性の可能性についての患者の理解を確認する必要があります

  • 出産の可能性のある女性患者は、次のように定義されます。

    • 定期的な月経のある患者
    • 患者、無月経、不規則な周期を伴う初経後、または消退出血を排除する避妊法を使用している患者
    • 卵管結紮をした女性

  • 女性患者は、以下の理由により、出産の可能性がないと見なされる場合があります。

    • 患者は両側卵管卵巣摘出術または両側卵巣摘出術を伴う腹式子宮全摘出術を受けている
    • 患者は、24 か月連続して閉経（月経がない）であることが医学的に確認されている
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• 錠剤を飲み込む能力

除外基準:

• -研究に参加する前の4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象からグレード1以下に回復していない患者脱毛症と神経障害の例外
• 患者は他の治験薬を受けていない可能性があります
• 既知の脳転移を有する患者は、予後が不良であり、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能不全をしばしば発症するため、この臨床試験から除外する必要があります。
• -RO4929097または研究で使用された他の薬剤（EGFR抗体）と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• ワルファリンナトリウム（Coumadin®）を含むシトクロムP450（CYP450）によって代謝される狭い治療指数の薬を服用している患者は不適格です
• 前臨床研究は、RO4929097 が CYP3A4 の基質であり、CYP3A4 酵素活性のインデューサーであることを示しています。 RO4929097 を CYP3A4 基質、インデューサー、および/またはインヒビターと同時に投与する場合は注意が必要です。さらに、CYP3A4の強力な誘導剤/阻害剤または基質である併用薬を服用している患者は、潜在的なリスクを最小限に抑えるために代替薬に切り替える必要があります。そのような患者が代替薬に切り替えることができない場合、彼らはこの研究に参加する資格がありません
• -吸収不良症候群または腸内吸収を妨げる他の状態の患者;患者は錠剤を飲み込めなければならない
• 制御不能な低カルシウム血症、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン血症、または低カリウム血症の患者は、適切な電解質補給にもかかわらず、施設の正常下限未満と定義され、この研究から除外されます
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、トルサードドポワントの病歴、慢性以外の重大な不整脈、安定した心房細動、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。研究要件の遵守を制限する
• RO4929097は催奇形性または流産作用の可能性があるNotch経路阻害剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 RO4929097による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がRO4929097で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります
• 併用抗レトロウイルス療法を受けている HIV 陽性患者は、RO4929097 との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。さらに、これらの患者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。
• 心血管：ベースライン QTcF > 450 ミリ秒 (男性) または QTcF > 470 ミリ秒 (女性)
• -腫瘍にKRASの変異が含まれている患者は、研究の第I相用量拡大部分に適格ではありません
• -以前にγ-セクレターゼ阻害剤にさらされた患者
• 別の活動性悪性腫瘍を有する患者
• -抗不整脈薬またはQTcを延長することが知られている他の薬を服用している患者