Fas I-studie av Cetuximab med RO4929097 vid metastaserad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat metastaserande kolorektalt adenokarcinom
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiral-CT-skanning
• Patienter måste ha fått minst en tidigare behandling för metastaserande sjukdom; tidigare behandling med anti-EGFR-antikropp är tillåten endast så länge som patienten inte behövde dosreduktioner av anti-EGFR-antikroppen på grund av dålig tolerabilitet
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• ECOG-prestandastatus =<2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Totalt bilirubin inom normala institutionella gränser om inga levermetastaser
• Totalt bilirubin < 1,5 X den institutionella övre normalgränsen om levermetastaser förekommer
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionell övre normalgräns om inga levermetastaser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 X institutionell övre normalgräns om levermetastaser förekommer
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• För fas I-dosexpansion måste tumören vara KRAS-vildtyp
• Det måste finnas ett tumörblock eller 20 ofärgade objektglas för korrelativa studier

• Effekterna av RO4929097 på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända; av denna anledning och eftersom Notch-signalvägshämmare såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män använda två former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) vid minst 4 veckor före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 12 månader efter behandling; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie och under 12 månader efter studiedeltagandet, ska patienten omedelbart informera den behandlande läkaren

  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (med en känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 10-14 dagar och inom 24 timmar före den första dosen av RO4929097 (serum eller urin); ett graviditetstest (serum eller urin) kommer att ges var fjärde vecka om deras menstruationscykler är regelbundna eller varannan vecka om deras cykler är oregelbundna under studien inom 24-timmarsperioden före administreringen av RO4929097; ett positivt urintest måste bekräftas av ett serumgraviditetstest; innan RO4929097 dispenseras måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens användning av två preventivmetoder, datum för negativt graviditetstest och bekräfta patientens förståelse av den teratogena potentialen hos RO4929097

  • Kvinnliga patienter i fertil ålder definieras enligt följande:

    • Patienter med regelbunden mens
    • Patienter, efter menarche med amenorré, oregelbundna cykler eller som använder en preventivmetod som förhindrar abstinensblödning
    • Kvinnor som har haft tubal ligering

  • Kvinnliga patienter kan anses INTE vara i fertil ålder av följande skäl:

    • Patienten har genomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral ooforektomi
    • Patienten är medicinskt bekräftad att vara i klimakteriet (ingen menstruation) under 24 månader i följd
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Förmåga att svälja piller

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig till en grad 1 eller lägre från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare med undantag för alopeci och neuropati
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Patienter med kända hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som RO4929097 eller andra medel (EGFR-antikroppar) som används i studien
• Patienter som tar mediciner med snäva terapeutiska index som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®) är inte berättigade
• Prekliniska studier indikerar att RO4929097 är ett substrat för CYP3A4 och inducerare av CYP3A4-enzymaktivitet. Försiktighet bör iakttas när RO4929097 ges samtidigt med CYP3A4-substrat, inducerare och/eller inhibitorer; vidare bör patienter som samtidigt tar mediciner som är starka inducerare/hämmare eller substrat för CYP3A4 bytas till alternativa mediciner för att minimera eventuella risker; om sådana patienter inte kan bytas till alternativa mediciner kommer de inte att vara berättigade att delta i denna studie
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption; patienter måste kunna svälja tabletter
• Patienter med okontrollerad hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi definierad som lägre än den nedre normalgränsen för institutionen, trots adekvat elektrolyttillskott är exkluderade från denna studie
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, en historia av torsades de pointes, signifikant andra hjärtarytmi än kronisk, stabil förmaksflimmer eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom RO4929097 är ett Notch-väghämmande medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med RO4929097, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med RO4929097; dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med RO4929097; dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi
• Kardiovaskulär: baslinje QTcF > 450 ms (man) eller QTcF > 470 ms (hona)
• Patienter vars tumör innehåller en mutation i KRAS är inte kvalificerade för fas I-dosexpansionsdelen av studien
• Patienter med tidigare exponering för γ-sekretashämmare
• Patienter med annan aktiv malignitet
• Patienter på antiarytmika eller andra läkemedel som är kända för att förlänga QTc