Фаза I исследования цетуксимаба с RO4929097 при метастатическом колоректальном раке

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную метастатическую колоректальную аденокарциному.
• Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации), >= 20 мм при использовании обычных методов или >= 10 мм при спиральной КТ.
• Пациенты должны получить по крайней мере одну предшествующую терапию метастатического заболевания; предшествующая терапия антителом против EGFR разрешена только в том случае, если пациенту не требуется снижение дозы антитела против EGFR из-за плохой переносимости
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Статус производительности ECOG = <2 (Karnofsky >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Общий билирубин в пределах нормы, если нет метастазов в печень
• Общий билирубин <1,5 X установленного верхнего предела нормы, если присутствуют метастазы в печень
• АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень
• АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 X установленный верхний предел нормы, если присутствуют метастазы в печени
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Для увеличения дозы фазы I опухоль должна быть KRAS дикого типа.
• Должен быть доступен опухолевый блок или 20 неокрашенных препаратов для коррелятивных исследований.

• Воздействие RO4929097 на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что ингибиторы сигнального пути Notch, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (то есть барьерную контрацепцию и еще один метод контрацепции) в не менее чем за 4 недели до включения в исследование, на протяжении всего участия в исследовании и не менее 12 месяцев после лечения; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании и в течение 12 месяцев после участия в исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 10-14 дней и в течение 24 часов до первой дозы RO4929097 (сыворотка или моча); тест на беременность (сыворотка или моча) будет проводиться каждые 4 недели, если их менструальные циклы регулярны, или каждые 2 недели, если их циклы нерегулярны во время исследования в течение 24-часового периода до введения RO4929097; положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; перед выдачей RO4929097 исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациенткой тератогенного потенциала RO4929097.

  • Пациентки детородного возраста определяются следующим образом:

    • Пациентки с регулярными менструациями
    • Пациенты после менархе с аменореей, нерегулярным циклом или с использованием метода контрацепции, исключающего кровотечение отмены.
    • Женщины, перенесшие перевязку маточных труб

  • Пациенты женского пола могут считаться НЕ способными к деторождению по следующим причинам:

    • Пациентке выполнена тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией или двусторонняя овариэктомия.
    • У пациентки есть медицинское подтверждение менопаузы (отсутствие менструального цикла) в течение 24 месяцев подряд.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Способность глотать таблетки

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не восстановился до степени 1 или ниже от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого. исключение алопеции и невропатии
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу RO4929097, или другими агентами (антитела к EGFR), использованными в исследовании.
• Пациенты, принимающие препараты с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), в том числе варфарин натрия (Кумадин®), не подходят.
• Доклинические исследования показывают, что RO4929097 является субстратом CYP3A4 и индуктором активности фермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при дозировании RO4929097 одновременно с субстратами, индукторами и/или ингибиторами CYP3A4; кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4, должны быть переведены на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск; если такие пациенты не могут быть переведены на альтернативные лекарства, они не будут допущены к участию в этом исследовании.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию; пациенты должны уметь глотать таблетки
• Пациенты с неконтролируемой гипокальциемией, гипомагниемией, гипонатриемией, гипофосфатемией или гипокалиемией, определяемой как менее нижнего предела нормы для учреждения, несмотря на адекватное добавление электролитов, исключаются из этого исследования.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, значительную сердечную аритмию, кроме хронической, стабильную мерцательную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соответствие требованиям исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку RO4929097 является агентом, ингибирующим путь Notch, с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери RO4929097, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится RO4929097; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• ВИЧ-позитивные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с RO4929097; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга.
• Сердечно-сосудистые: исходный QTcF> 450 мс (мужчины) или QTcF> 470 мс (женщины)
• Пациенты, чья опухоль содержит мутацию в KRAS, не имеют права на участие в фазе I фазы исследования, посвященной увеличению дозы.
• Пациенты, ранее получавшие ингибиторы γ-секретазы
• Пациенты с другим активным злокачественным новообразованием
• Пациенты, принимающие антиаритмические препараты или другие препараты, удлиняющие интервал QTc.