Phase-I-Studie zu Cetuximab mit RO4929097 bei metastasierendem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes kolorektales Adenokarzinom haben
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als >= 20 mm oder mit Spiral-CT-Scan als >= 10 mm genau gemessen werden kann
• Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Therapie gegen Metastasen erhalten haben; eine vorherige Therapie mit Anti-EGFR-Antikörpern ist nur zulässig, solange der Patient aufgrund schlechter Verträglichkeit keine Dosisreduktionen des Anti-EGFR-Antikörpers benötigte
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• ECOG-Leistungsstatus =<2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind
• Gesamtbilirubin < 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Für die Phase-I-Dosisexpansion muss der Tumor vom KRAS-Wildtyp sein
• Für korrelative Untersuchungen müssen ein Tumorblock oder 20 ungefärbte Objektträger vorhanden sein

• Die Auswirkungen von RO4929097 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil Notch-Signalweg-Hemmer sowie andere Therapeutika, die in dieser Studie verwendet werden, bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Barriere-Kontrazeption und eine andere Verhütungsmethode). mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach der Behandlung; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, und für 12 Monate nach Studienteilnahme, sollte die Patientin den behandelnden Arzt unverzüglich informieren

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 10-14 Tagen und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von RO4929097 (Serum oder Urin) einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) haben; ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) wird alle 4 Wochen durchgeführt, wenn ihre Menstruationszyklen regelmäßig sind, oder alle 2 Wochen, wenn ihre Zyklen unregelmäßig sind, während der Studie innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung von RO4929097; ein positiver Urintest muss durch einen Serum-Schwangerschaftstest bestätigt werden; Vor der Abgabe von RO4929097 muss der Prüfarzt die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden durch die Patientin, die Daten des negativen Schwangerschaftstests und das Verständnis der Patientin für das teratogene Potenzial von RO4929097 bestätigen und dokumentieren

  • Patientinnen im gebärfähigen Alter sind wie folgt definiert:

    • Patienten mit regelmäßiger Menstruation
    • Patienten nach der Menarche mit Amenorrhoe, unregelmäßigen Zyklen oder mit einer Verhütungsmethode, die eine Abbruchblutung ausschließt
    • Frauen, die eine Tubenligatur hatten

  • Weibliche Patienten können aus folgenden Gründen als NICHT gebärfähig angesehen werden:

    • Die Patientin hat sich einer totalen abdominalen Hysterektomie mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie oder bilateraler Oophorektomie unterzogen
    • Es wurde medizinisch bestätigt, dass die Patientin seit 24 aufeinanderfolgenden Monaten in der Menopause ist (keine Menstruation).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Fähigkeit, Pillen zu schlucken

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich von den unerwünschten Ereignissen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht bis Grad 1 oder weniger erholt haben Ausnahme Alopezie und Neuropathie
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie RO4929097 oder andere in der Studie verwendete Mittel (EGFR-Antikörper) zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente mit engen therapeutischen Indizes einnehmen, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®), sind nicht geeignet
• Präklinische Studien weisen darauf hin, dass RO4929097 ein Substrat von CYP3A4 und Induktor der CYP3A4-Enzymaktivität ist. Vorsicht ist geboten, wenn RO4929097 gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten, Induktoren und/oder Inhibitoren verabreicht wird; Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um jedes potenzielle Risiko zu minimieren; Wenn solche Patienten nicht auf alternative Medikamente umgestellt werden können, sind sie von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einem anderen Zustand, der die intestinale Resorption beeinträchtigen würde; Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Patienten mit unkontrollierter Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie, die trotz adäquater Elektrolytergänzung als niedriger als die untere Normgrenze für die Einrichtung definiert sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Torsades de Pointes in der Anamnese, signifikante Herzrhythmusstörungen außer chronischem, stabilem Vorhofflimmern oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da RO4929097 ein Mittel zur Hemmung des Notch-Signalwegs mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit RO4929097 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit RO4929097 behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit RO4929097 nicht geeignet; Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden
• Kardiovaskulär: Ausgangs-QTcF > 450 ms (männlich) oder QTcF > 470 ms (weiblich)
• Patienten, deren Tumor eine KRAS-Mutation enthält, kommen nicht für den Phase-I-Dosiserweiterungsteil der Studie infrage
• Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber γ-Sekretase-Hemmern
• Patienten mit einer anderen aktiven Malignität
• Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie QTc verlängern