Vaiheen I tutkimus setuksimabista RO4929097:n kanssa metastasoituneessa paksusuolensyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen kolorektaalinen adenokarsinooma
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija) >= 20 mm tavanomaisilla tekniikoilla tai >= 10 mm spiraali-CT-skannauksella
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi hoito metastasoituneen taudin vuoksi; aiempi hoito anti-EGFR-vasta-aineella on sallittu vain niin kauan kuin potilas ei tarvinnut anti-EGFR-vasta-aineen annosta pienentää huonon siedettävyyden vuoksi
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• ECOG-suorituskyky =<2 (Karnofsky >= 60 %)
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Kokonaisbilirubiini normaalin institutionaalisten rajojen sisällä, jos ei maksametastaaseja
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 kertaa normaalin yläraja, jos maksametastaaseja esiintyy
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) = < 2,5 X normaalin laitoksen yläraja, jos maksametastaaseja ei ole
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 x normaalin laitoksen yläraja, jos maksametastaaseja on
• Kreatiniini normaaleissa laitosrajoissa TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• Vaiheen I annoksen laajentamiseksi kasvaimen on oltava KRAS-villityyppiä
• Käytettävissä on oltava kasvainlohko tai 20 värjäämätöntä objektilasia korrelatiivisia tutkimuksia varten

• RO4929097:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön suositellulla terapeuttisella annoksella ei tunneta; tästä syystä ja koska Notch-signaalireitin estäjien sekä muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on käytettävä kahta ehkäisymuotoa (eli esteehkäisyä ja yhtä muuta ehkäisymenetelmää) vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 12 kuukautta hoidon jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen ja 12 kuukauden ajan tutkimukseen osallistumisen jälkeen, potilaan tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille

  • Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti (herkkyys vähintään 25 mIU/ml) 10–14 päivän sisällä ja 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä RO4929097-annosta (seerumi tai virtsa); raskaustesti (seerumi tai virtsa) annetaan 4 viikon välein, jos heidän kuukautiskiertonsa ovat säännölliset, tai 2 viikon välein, jos heidän kuukautiskiertonsa ovat epäsäännölliset tutkimuksen aikana 24 tunnin aikana ennen RO4929097:n antamista; positiivinen virtsatesti on vahvistettava seerumin raskaustestillä; ennen RO4929097:n jakamista tutkijan on vahvistettava ja dokumentoitava potilaan kahden ehkäisymenetelmän käyttö, negatiivisen raskaustestin päivämäärät ja vahvistettava potilaan käsitys RO4929097:n teratogeenisesta potentiaalista.

  • Naispotilaat, jotka voivat tulla raskaaksi, määritellään seuraavasti:

    • Potilaat, joilla on säännölliset kuukautiset
    • Potilaat kuukautisten jälkeen, joilla on amenorrea, epäsäännölliset kierrot tai jotka käyttävät ehkäisymenetelmää, joka estää vieroitusverenvuotoa
    • Naiset, joilla on ollut munanjohdinsidonta

  • Naispotilaiden voidaan katsoa EIVÄT ole hedelmällisessä iässä seuraavista syistä:

    • Potilaalle on tehty täydellinen vatsan kohdunpoisto ja molemminpuolinen salpingo-ooforektomia tai molemminpuolinen munanpoisto
    • Potilaalla on lääketieteellisesti vahvistettu vaihdevuodet (ei kuukautisia) 24 peräkkäisen kuukauden ajan
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Kyky niellä pillereitä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen tuloa, tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet 1. asteeseen tai sitä alempaan haittavaikutuksista, jotka johtuvat yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista lääkeaineista. poikkeuksena hiustenlähtö ja neuropatia
• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita
• Potilaat, joilla on tiedossa aivoetastaasseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin RO4929097 tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet (EGFR-vasta-aineet)
• Potilaat, jotka käyttävät kapeita terapeuttisia indeksejä omaavia lääkkeitä, jotka metaboloituvat sytokromi P450:n (CYP450) kautta, mukaan lukien varfariininatrium (Coumadin®), eivät ole tukikelpoisia
• Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että RO4929097 on CYP3A4:n substraatti ja CYP3A4-entsyymiaktiivisuuden indusoija. Varovaisuutta tulee noudattaa, kun RO4929097:ää annetaan samanaikaisesti CYP3A4-substraattien, induktorien ja/tai estäjien kanssa; lisäksi potilaiden, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n indusoijia/estäjiä tai substraatteja, tulisi vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin mahdollisen riskin minimoimiseksi; Jos tällaisia ​​potilaita ei voida vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin, he eivät voi osallistua tähän tutkimukseen
• Potilaat, joilla on imeytymishäiriö tai muu sairaus, joka häiritsisi imeytymistä suolistosta; potilaiden on voitava niellä tabletit
• Potilaat, joilla on hallitsematon hypokalsemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypofosfatemia tai hypokalemia, jotka on määritelty laitoksen normaalin alarajaa pienemmiksi riittävästä elektrolyyttilisästä huolimatta, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, torsades de pointes -historia, merkittävä sydämen rytmihäiriö, muu kuin krooninen, stabiili eteisvärinä tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska RO4929097 on Notch-reittiä estävä aine, jolla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia; koska äidin RO4929097-hoidosta aiheutuu tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan RO4929097:llä; nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia RO4929097:n kanssa; Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla
• Kardiovaskulaarinen: lähtötilanteen QTcF > 450 ms (mies) tai QTcF > 470 ms (nainen)
• Potilaat, joiden kasvain sisältää mutaation KRAS:ssa, eivät ole kelvollisia tutkimuksen vaiheen I annoksen laajennusosaan
• Potilaat, jotka ovat aiemmin altistuneet y-sekretaasin estäjille
• Potilaat, joilla on jokin muu aktiivinen pahanlaatuisuus
• Potilaat, jotka käyttävät rytmihäiriölääkkeitä tai muita lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QTc:tä