Faza I badania cetuksymabu z RO4929097 w przerzutowym raku jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego gruczolakoraka jelita grubego z przerzutami
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) >= 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej
• Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jedną terapię choroby przerzutowej; wcześniejsza terapia przeciwciałem anty-EGFR jest dozwolona tylko wtedy, gdy pacjent nie wymaga redukcji dawki przeciwciała anty-EGFR z powodu złej tolerancji
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Stan sprawności ECOG =<2 (Karnofsky >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Bilirubina całkowita w granicach normy, jeśli nie ma przerzutów do wątroby
• Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy obowiązującej w danej instytucji, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X górna granica normy w placówce, jeśli nie ma przerzutów do wątroby
• AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) < 5 X górna granica normy w placówce, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce
• W fazie I rozszerzenia dawki guz musi być KRAS typu dzikiego
• Musi być dostępny blok guza lub 20 niebarwionych szkiełek do badań korelacyjnych

• Wpływ RO4929097 na rozwijający się płód ludzki w zalecanej dawce terapeutycznej jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory szlaku sygnałowego Notch, jak również inne środki lecznicze stosowane w tym badaniu, mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować dwie formy antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) w co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania, przez cały czas udziału w badaniu i co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu lub przez 12 miesięcy po jego zakończeniu, pacjentka powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (o czułości co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 10-14 dni iw ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki RO4929097 (surowica lub mocz); test ciążowy (surowica lub mocz) będzie wykonywany co 4 tygodnie, jeśli ich cykle miesiączkowe są regularne lub co 2 tygodnie, jeśli ich cykle są nieregularne podczas badania w okresie 24 godzin przed podaniem RO4929097; pozytywny wynik testu moczu musi być potwierdzony testem ciążowym z surowicy; przed wydaniem RO4929097 badacz musi potwierdzić i udokumentować stosowanie przez pacjentkę dwóch metod antykoncepcji, daty negatywnego testu ciążowego oraz potwierdzić zrozumienie przez pacjentkę potencjału teratogennego RO4929097

  • Pacjentki w wieku rozrodczym definiuje się w następujący sposób:

    • Pacjentki z regularnymi miesiączkami
    • Pacjentki po menarche z brakiem miesiączki, nieregularnymi cyklami lub stosujące metodę antykoncepcji wykluczającą krwawienie z odstawienia
    • Kobiety, które miały podwiązanie jajowodów

  • Można uznać, że pacjentki NIE mogą zajść w ciążę z następujących powodów:

    • Pacjentka przeszła całkowitą histerektomię brzuszną z obustronnym wycięciem jajników lub obustronnym wycięciem jajników
    • Potwierdzono medycznie, że pacjentka przechodzi menopauzę (brak miesiączki) przez 24 kolejne miesiące
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Zdolność do połykania tabletek

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wrócili do stopnia 1. lub niższego po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych środkami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej z z wyjątkiem łysienia i neuropatii
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do RO4929097 lub innych czynników (przeciwciała EGFR) stosowanych w badaniu
• Pacjenci przyjmujący leki o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP450), w tym sól sodową warfaryny (Coumadin®), nie kwalifikują się
• Badania przedkliniczne wskazują, że RO4929097 jest substratem CYP3A4 i induktorem aktywności enzymu CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas podawania RO4929097 jednocześnie z substratami, induktorami i (lub) inhibitorami CYP3A4; ponadto pacjenci przyjmujący jednocześnie leki będące silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP3A4 powinni zostać przestawieni na leki alternatywne, aby zminimalizować potencjalne ryzyko; jeśli tacy pacjenci nie będą mogli przejść na leki alternatywne, nie będą kwalifikować się do udziału w tym badaniu
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe; pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Pacjenci z niekontrolowaną hipokalcemią, hipomagnezemią, hiponatremią, hipofosfatemią lub hipokaliemią zdefiniowaną jako poniżej dolnej granicy normy dla danej placówki, pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów, są wykluczeni z tego badania
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, torsades de pointes w wywiadzie, istotna arytmia serca inna niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymaganiami dotyczącymi studiów
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ RO4929097 jest środkiem hamującym szlak Notch o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki RO4929097, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona RO4929097; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z RO4929097; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku
• Układ sercowo-naczyniowy: wyjściowy QTcF > 450 ms (mężczyźni) lub QTcF > 470 ms (kobiety)
• Pacjenci, u których guz zawiera mutację genu KRAS, nie kwalifikują się do fazy I części badania polegającej na zwiększeniu dawki
• Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na inhibitory γ-sekretazy
• Pacjenci z innym aktywnym nowotworem złośliwym
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne lub inne leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc