氯吡格雷联合阿司匹林对冠脉手术患者术后出血的影响 (ICARE)

氯吡格雷联合阿司匹林对接受氨甲环酸预防性冠状动脉手术患者术后出血和血小板功能的影响。

简介 众所周知，阿司匹林与氯吡格雷联用可减少急性冠脉综合征患者的主要心脏事件 (1)(2)。 同样在心脏手术中，阿司匹林治疗已被证明可以减少冠状动脉旁路移植术 (CABG) 术后的主要心血管事件和死亡率，而不会增加术后出血 (3)(4)。 在我们部门最近进行的一项研究中，Ouattara 和 al。在心脏手术中表明，与单独使用阿司匹林相比，当手术期间使用抑肽酶时，阿司匹林与氯吡格雷的组合不会增加 CABG 术后出血、输血或手术再探查 (5)。 总之，作者建议当患者在手术前接受这种关联治疗时，阿司匹林和氯吡格雷不会中断。 不幸的是，自从 Mangano 和 al. 的审判以来。 (6) 和 BART 研究者 (7) 的抑肽酶，一种源自牛肺组织的纤溶酶抑制剂，出于安全原因已被撤回。 因此，医生被限制使用氨甲环酸来代替，氨甲环酸是一种抑制无活性纤溶酶原转化为纤溶酶的合成分子，以最大限度地减少出血并减少对血液制品的接触。

根据之前使用抑肽酶的研究，本研究的目的是检验以下假设：在 CABG 手术后，阿司匹林 + 氯吡格雷组的出血在阿司匹林 + 氯吡格雷组中并不比单独使用阿司匹林组高 25%。 在本研究中，将在手术前测试的血小板功能与前 24 小时出血的水平进行比较。

方法 患者选择 这项前瞻性观察研究将在法国巴黎 Pitié-Salpêtrière 医院心脏病学研究所进行。 计划于2009年12月至2010年11月开始。 患者的护理将符合我们研究所目前使用的标准程序，研究不会修改这些程序。 在伦理委员会批准（Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France）后，将测量残留血样中的血小板功能。 不要求患者提供书面知情同意书。 尽管如此，将为他们每个人提供书面信息。 在计划的 11 个月调查期间，所有接受孤立的首次冠状动脉旁路移植术的患者都将被纳入。 在经皮腔内冠状动脉成形术和非体外循环冠状动脉手术失败后接受紧急手术入院的患者将被排除在外。 由于术后期间的抗血栓治疗管理可能不同，我们将排除需要机械支持或主动脉内球囊泵以难以脱离体外循环的患者。 最后，我们将排除所有在手术前 5 天内未接受任何口服抗血小板药物治疗的患者、术前接触过血小板糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂的患者以及有血液病史的患者。 用阿司匹林和氯吡格雷治疗并且在手术前超过 5 天停止使用氯吡格雷的患者也将被排除在外。

术中管理 将通过动脉和中央静脉导管插入术监测患者。 所有患者都将被视为术后出血的高风险，因为他们将接受至少一种抗血小板药物，因此将根据以下标准化方案给予氨甲环酸（Exacyl®，Sanofi-Aventis，法国巴黎）：输注 10 mg /kg 在麻醉诱导期间持续 20 分钟，然后根据 Nuttall 等人描述的患者肾功能持续输注直至手术结束。 (8)（见下表）。 其余的术中管理将与 Ouattara 和 al 先前描述的相同。 (5). 简而言之，在主动脉插管之前，外科医生会直接将初始负荷剂量的肝素注入右心房，然后在体外循环期间通过额外推注维持抗凝作用。 在 2.4 L/min/m2 的流量下将确保非脉动体外循环。 体外循环期间的全身灌注温度（低温 <32°C、轻度低温 32-36°C 和正常体温 >36°C）将由主治外科医生自行决定。 心肺旁路停止后，肝素将被硫酸鱼精蛋白（术中使用的肝素总剂量的 0.008-0.01 mg/IU）中和。 将系统地使用术中细胞回收（Electa、Dideco、Mirandola、意大利）。 心肺旁路困难脱机时是否使用正性肌力药将由主治麻醉师自行决定。 当中心体温（通过膀胱温度估计）高于 35°C 时，将停止体外循环。

肌酐氨甲环酸剂量 < 140 µmol/L 2 mg/kg/h 140 - 290 µmol/L 1.5 mg/kg/h 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/h > 580 µmol/L 0.5 mg /kg/h 表：根据肾功能的氨甲环酸剂量，来自 Nuttall 和 al。 (8)

术后抗血栓治疗 如前所述，术后早期抗血栓治疗将基于到达重症监护病房后 6 小时静脉推注 100 mg 阿司匹林。 术后次日皮下注射依诺肝素 40 mg，每日 1 次。 围手术期输血将根据法国国家建议 (9) 进行。 在术前接受联合抗血小板治疗的患者中，将在手术后第二天重新引入氯吡格雷。

抗血小板治疗效率监测

术前血小板功能将包括：

1. 血小板聚集试验 聚集研究将在 Pascale Gaussem（INSERM U765，HEGP）采血后 3 小时内进行，如别处发表的那样 (10)。 使用以下激动剂对调整至 250x109/L 的富含血小板的血浆进行聚集测试：花生四烯酸 1.5 和 2 mmol/l（Helena biosciences Europe）以探索阿司匹林效应，Horm 胶原蛋白 1 µg/ml 以探索整体血小板功能（ Nycomed Pharma) 和 ADP 10 和 20 µmol/l (Biopool) 来探索氯吡格雷的作用。

   将使用 Multiplate® (IL) 设备和各种激动剂进行全血血小板阻抗聚集测试。

2. 流式细胞术测定 VASP 磷酸化：氯吡格雷效应 VASP（血管扩张剂刺激的磷蛋白）在全血中​​用商业试剂盒（Platelet VASP；Diagnostica Stago，Biocytex）在 FACScan 流式细胞仪（Becton Dickinson）上测量。 结果表示为血小板反应性指数（PRI，%）。

血小板的分泌能力 血小板分泌将通过它们在用凝血酶受体肽激动剂 (TRAP) 激活后暴露表面 P-选择素 (CD62P) 的能力来测试，如别处发表的那样。

循环中的血小板-白细胞复合物 循环中活化的血小板通过 CD62P-PSGL 相互作用与白细胞形成复合物。 这些复合物在 5000 个白细胞群中进行量化。 复合物通过流式细胞术鉴定为用抗 CD41-PE（血小板标记物）和抗 CD45-FITC（白细胞标记物）染色的细胞群，并表示为总白细胞的百分比。

终点 主要结果将是前 24 小时内的胸血输出量。 样本量计算：CABG 后单独使用阿司匹林估计出血量约为 400±200 mL (5)。 出血过多定义为在术后最初 24 小时内通过胸管收集的基础值增加至少 25%。 次要结果是因出血过多、输血需求、机械通气时间延长（>10 小时）和重症监护病房住院时间（>72 小时）而重新探查的比率。

统计分析 估计阿司匹林单用组和阿司匹林 + 氯吡格雷组之间的分布为 60% / 40%，并假设 α 风险为 0.05，β 风险为 0.20，CABG 后单用阿司匹林组的平均术后出血量为 400 +/- 200 mL，我们计算出至少需要 136 名患者（85 名单独服用阿司匹林和 51 名服用阿司匹林 + 氯吡格雷的患者）来证明阿司匹林 + 氯吡格雷组的出血量增加不超过 25%单独服用阿司匹林组的出血情况（非劣效性研究）。

最后，假设有少数患者失访，血小板功能分析样本采集后存在若干技术问题，最终纳入患者人数估计为 150 人，预计纳入时间为 44 周。

将使用 Fisher 精确检验比较分类变量，使用 Mann-Witney U 检验比较连续变量。 术后血红蛋白水平和血小板计数将使用方差分析进行比较，重复测量使用 Newman-Keuls 测试完成，用于测试后分析。

由于这项研究不是随机的，术前接受氯吡格雷治疗的患者围手术期出血过多的风险可能与未接受氯吡格雷治疗的患者不同。 因此，我们将进行单独的多变量风险调整，以分析与氯吡格雷治疗相关的围手术期风险。 对于每位患者，将计算一个倾向评分，表明服用氯吡格雷的可能性。 倾向评分匹配分析将使我们能够确定术前氯吡格雷治疗是否与术后出血过多的风险增加独立相关。 所有术前变量以及二阶相互作用项都将输入模型。 最终逻辑模型的校准和辨别将分别使用 Hosmer-Lemeshow 统计数据和接受者操作特征曲线进行评估。 将使用方差分析对几组之间的平均出血进行比较（根据倾向得分五分位数）。

数据将表示为平均值+SD、中值和第 5-95 个百分位数或指定的患者百分比。 所有 P 值都是双尾的，并且需要小于 0.05 的值才能拒绝原假设。

参考

1. Fox KAA、Mehta SR、Peters R、Zhao F、Lakkis N、Gersh BJ、Yusuf S. 联合使用氯吡格雷和阿司匹林治疗非 ST 段抬高急性口腔综合征患者的益处和风险。 氯吡格雷在不稳定型心绞痛中预防复发性缺血事件 (CURE) 试验。 循环。 2004，卷。 第 110 页 1202-1208。
2. 氯吡格雷在不稳定型心绞痛中预防复发性缺血事件的试验研究者。 氯吡格雷联合阿司匹林对无 ST 段抬高的急性冠状动脉综合征患者的影响。 N Engl J Med。 2001 年，第 345 页 494-502。
3. 图曼 KJ、麦卡锡 RJ、奥康纳 CJ、麦卡锡 WE、伊万科维奇广告。 阿司匹林不会增加再手术冠状动脉手术中的同种异体输血。 麻醉剂 1996，卷。 83 页 1178-1184。
4. Dacey LJ、Munoz JJ、Johnson ER、Leavitt BJ、Maloney CT、Morton JR、Olmstead EM、Birkmeyer JD、O'Connor GT，负责新英格兰北部的心血管疾病。 术前使用阿司匹林对冠状动脉搭桥术患者死亡率的影响。 安胸外科。 2000，卷。 70，页。 1986-1990。
5. Ouattara A、Bouzguenda H、Le Manach Y、Léger Ph、Mercadier A、Leprince P、Bonnet N、Montalescot G、Riou B、Coriat P。阿司匹林加或不加氯吡格雷对预防性治疗的冠脉手术患者术后出血和输血的影响用低剂量的抑肽酶。 Eur Heart J. 2007，卷。 28，页。 1025-1032。
6. Mangano DT、Tudor IC、Dietzel C、Group、术前缺血研究多中心研究和基金会、缺血研究和教育。 心脏手术中与抑肽酶相关的风险。 N Engl J Med。 2006，卷。 354（4），页。 353-65。
7. Fergusson DA、Hébert PC、Mazer CD、Fremes S、MacAdams C、Murkin JM、Teoh K、Duke PC、Arellano R、Blajchman MA、Bussières JS、Côté D、Karski J、Martineau R、Robblee JA、Rodger M、Welles G , Clinch J, Pretorius R, 代表 BART 调查员。 高风险心脏手术中抑肽酶和赖氨酸类似物的比较。 N Engl J Med。 2008，卷。 358, 22, pp. 2319-2331。
8. Nuttal GAl、古铁雷斯 MC、杜威 JD。 心脏手术新氨甲环酸给药方案的初步研究。 心胸和血管麻醉杂志。 2008，卷。 22, 2, pp. 230-235。
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS)。 红细胞替代品的输注：产品、适应症、替代品。 一般方法和建议。 输血临床生物学。 2002，卷。第 9 页 333-356。
10. Dupont A、Fontana P、Bachelot-Loza C、Reny JL、Bieche I、Desvard F 等。 PAR-1 基因的内含子多态性与血小板受体密度和对 SFLLRN 的反应有关。 血液 2003；101：1833-40。