Impacto da combinação de clopidogrel com aspirina no sangramento pós-operatório em pacientes cirúrgicos coronarianos (ICARE)

Impacto da combinação de clopidogrel com aspirina no sangramento pós-operatório e nas funções plaquetárias em pacientes cirúrgicos coronarianos tratados profilaticamente com ácido tranexâmico.

Introdução Sabe-se que eventos cardíacos maiores são reduzidos em pacientes com síndrome coronariana aguda pela associação de aspirina com clopidogrel (1)(2). Também em cirurgia cardíaca, o tratamento com aspirina demonstrou reduzir os eventos cardiovasculares maiores e a mortalidade no período pós-operatório de cirurgia de revascularização miocárdica (CABG) sem aumentar o sangramento pós-operatório (3)(4). Em estudo recente realizado em nosso departamento, Ouattara et al. mostraram em cirurgia cardíaca que a combinação de aspirina com clopidogrel não aumenta o sangramento pós-operatório, transfusão ou reexploração cirúrgica após CABG quando a aprotinina é usada durante a cirurgia, em comparação com a aspirina sozinha (5). Em conclusão, os autores sugeriram não interromper a aspirina e o clopidogrel quando os pacientes são tratados com essa associação antes da cirurgia. Infelizmente, desde os julgamentos de Mangano e outros. (6) e dos investigadores do BART (7), a aprotinina, um inibidor de plasmina derivado de tecidos pulmonares bovinos, foi retirado por razões de segurança. Portanto, os médicos são impedidos de usar o ácido tranexâmico, uma molécula sintética que inibe a conversão do plasminogênio inativo em plasmina, para minimizar o sangramento e reduzir a exposição a hemoderivados.

O objetivo deste estudo é testar a hipótese de que também com ácido tranexâmico, o sangramento no grupo aspirina + clopidogrel não é 25% mais importante do que no grupo aspirina isolada após cirurgia de revascularização do miocárdio, de acordo com o estudo anterior usando aprotinina. No presente estudo, a funcionalidade das plaquetas testadas antes do procedimento cirúrgico será comparada ao nível de sangramento nas primeiras 24 horas.

Métodos Seleção dos pacientes Este estudo observacional prospectivo será realizado no Instituto de Cardiologia do Hospital Pitié-Salpêtrière, Paris, França. Está planejado para começar em dezembro de 2009 a novembro de 2010. O atendimento aos pacientes seguirá os procedimentos padrão atualmente usados ​​em nosso instituto, que não serão modificados pelo estudo. A função plaquetária será medida em amostras de sangue residual, após aprovação do comitê de ética (Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France). Um consentimento informado por escrito não é solicitado aos pacientes. No entanto, informações por escrito serão entregues para cada um deles. Durante os 11 meses planejados de investigação, todos os pacientes submetidos a revascularização do miocárdio isolada pela primeira vez serão inscritos. Serão excluídos os pacientes admitidos para procedimento de emergência, após falha na angioplastia coronária transluminal percutânea e cirurgia coronária sem CEC. Como o manejo da terapia antitrombótica pode diferir durante o período pós-operatório, excluiremos pacientes nos quais um suporte mecânico ou bomba de balão intra-aórtico será necessário para um desmame difícil da circulação extracorpórea. Finalmente, excluiremos todos os pacientes que não receberam nenhum agente antiplaquetário oral nos 5 dias anteriores à cirurgia, aqueles que foram expostos no pré-operatório a inibidores da glicoproteína plaquetária IIb/IIIa e aqueles com história de doença hematológica. Os pacientes tratados com aspirina e clopidogrel e nos quais o clopidogrel será interrompido mais de 5 dias antes da cirurgia também serão excluídos.

Manejo intraoperatório Os pacientes serão monitorados com cateterismos arteriais e venosos centrais. Todos os pacientes serão considerados de alto risco para sangramento pós-operatório, pois receberão pelo menos um antiplaquetário e, portanto, será administrado ácido tranexâmico (Exacyl®, Sanofi-Aventis, Paris, França) de acordo com o seguinte protocolo padronizado: infusão de 10 mg /kg por 20 minutos durante a indução anestésica, seguida de infusão contínua até o final da cirurgia, de acordo com a função renal do paciente conforme descrito por Nuttall et al. (8) (Ver tabela abaixo). O restante do manejo intraoperatório será o mesmo descrito anteriormente por Ouattara et al. (5). Resumidamente, antes da canulação aórtica, uma dose inicial de ataque de heparina será administrada diretamente pelo cirurgião no átrio direito e então a anticoagulação será mantida por bolus adicional durante a circulação extracorpórea. A circulação extracorpórea não pulsátil será assegurada a um fluxo de 2,4 L/min/m2. A temperatura da perfusão sistêmica durante a circulação extracorpórea (hipotermia <32°C, hipotermia leve 32-36°C e normotermia >36°C) ficará a critério do cirurgião assistente. Após a suspensão da circulação extracorpórea, a heparina será neutralizada com sulfato de protamina (0,008-0,01 mg/UI da dose total de heparina utilizada no intraoperatório). A recuperação intraoperatória de células será sistematicamente utilizada (Electa, Dideco, Mirandola, Itália). O uso de inotrópicos para desmame difícil da circulação extracorpórea ficará a critério do anestesiologista responsável. A interrupção da circulação extracorpórea será feita quando a temperatura corporal central (estimada pela temperatura vesical) estiver acima de 35°C.

Creatinina Dose de ácido tranexâmico < 140 µmol/L 2 mg/kg/h 140 - 290 µmol/L 1,5 mg/kg/h 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/h > 580 µmol/L 0,5 mg /kg/h Tabela: dosagem de ácido tranexâmico de acordo com a função renal, de Nuttall et al. (8)

Terapia antitrombótica pós-operatória A terapia antitrombótica pós-operatória precoce será baseada em bolus intravenoso de aspirina 100 mg administrado 6 h após a chegada na unidade de terapia intensiva, conforme descrito anteriormente. No dia seguinte à cirurgia, enoxaparina 40 mg será administrada uma vez ao dia por via subcutânea. A transfusão sanguínea perioperatória será feita de acordo com as recomendações nacionais francesas (9). Em pacientes tratados no pré-operatório com terapia antiplaquetária combinada, o clopidogrel será reintroduzido no dia seguinte à cirurgia.

Monitoramento da eficiência da terapia antiplaquetária

A função plaquetária pré-operatória incluirá:

1. Testes de agregação plaquetária Os estudos de agregação serão realizados dentro de 3 horas após a coleta de sangue por Pascale Gaussem (INSERM U765, HEGP), conforme publicado em outra publicação (10). Os testes de agregação são realizados em plasma rico em plaquetas ajustado para 250x109/L de plaquetas usando os seguintes agonistas: ácido araquidônico 1,5 e 2 mmol/l (Helena biosciences Europe) para explorar o efeito da aspirina, Horm colágeno 1 µg/ml para explorar a função plaquetária global ( Nycomed Pharma) e ADP 10 e 20 µmol/l (Biopool) para explorar o efeito do clopidogrel.

   Um teste de agregação de impedância plaquetária em sangue total será realizado usando o dispositivo Multiplate® (IL) e vários agonistas.

2. Ensaios de citometria de fluxo Fosforilação de VASP: efeito do clopidogrel VASP (fosfoproteína estimulada por vasodilatador) é medida em sangue total com um kit comercial (Platelet VASP; Diagnostica Stago, Biocytex) em um citômetro de fluxo FACScan (Becton Dickinson). Os resultados são expressos como índice de reatividade plaquetária (PRI, %).

Capacidade de secreção de plaquetas A secreção de plaquetas será testada por sua capacidade de expor a selectina P de superfície (CD62P) após ativação com o agonista do peptídeo receptor de trombina (TRAP), conforme publicado em outro lugar.

Complexos plaquetas-leucócitos circulantes As plaquetas ativadas circulantes formam complexos com leucócitos por meio da interação CD62P-PSGL. Esses complexos são quantificados em uma população de 5.000 leucócitos. Os complexos são identificados por citometria de fluxo como a população de células coradas com anti-CD41-PE (marcador de plaquetas) e anti-CD45-FITC (marcador de leucócitos) e são expressos como uma porcentagem de leucócitos totais.

Pontos finais O desfecho primário será o débito sanguíneo torácico durante as primeiras 24 horas. Cálculo do tamanho da amostra: o sangramento apenas com aspirina é estimado em torno de 400±200 mL após CRM (5). O sangramento excessivo será definido por um incremento de pelo menos 25% desse valor basal coletado por drenos torácicos durante as primeiras 24 horas de pós-operatório. Os desfechos secundários serão a taxa de reexploração para sangramento excessivo, necessidade de transfusão, ventilação mecânica prolongada (>10 h) e tempo de internação na unidade de terapia intensiva (>72 h).

Análise estatística Com uma distribuição estimada de 60%/40% entre os grupos aspirina isolada e aspirina + clopidogrel e assumindo um risco alfa de 0,05 e um risco beta de 0,20 e uma quantidade média de sangramento pós-operatório após CABG no grupo de aspirina isolada de 400 +/- 200 mL, calculamos que pelo menos 136 pacientes (85 apenas com aspirina e 51 com aspirina + clopidogrel) são necessários para demonstrar que a quantidade de sangramento na aspirina + clopidogrel não aumentou mais de 25% em comparação com o sangramento no grupo somente aspirina (estudo de não inferioridade).

Por fim, supondo alguns pacientes perdidos no acompanhamento e vários problemas técnicos após a coleta de amostras na análise da função plaquetária, o número final de pacientes a incluir é estimado em 150 e, portanto, a duração prevista da inclusão será de 44 semanas.

As variáveis ​​categóricas serão comparadas pelo teste exato de Fisher e as variáveis ​​contínuas pelo teste U de Mann-Witney. Os níveis de hemoglobina pós-operatórios e as contagens de plaquetas serão comparados por meio de análise de variância para medidas repetidas concluídas com o teste de Newman-Keuls para análise pós-teste.

Como este estudo não é randomizado, os pacientes que receberam clopidogrel no pré-operatório podem não ter o mesmo risco perioperatório de sangramento excessivo do que aqueles que não o receberam. Portanto, faremos um ajuste de risco multivariável separado para analisar o risco perioperatório associado ao tratamento com clopidogrel. Para cada paciente, será calculado um escore de propensão, indicando a probabilidade de ter clopidogrel. A análise pareada pelo escore de propensão nos permitirá determinar se a terapia pré-operatória com clopidogrel está independentemente associada a um risco aumentado de sangramento pós-operatório excessivo. Todas as variáveis ​​pré-operatórias, bem como os termos de interação de segunda ordem, serão inseridos no modelo. A calibração e a discriminação do modelo logístico final serão avaliadas por meio das estatísticas de Hosmer-Lemeshow e da curva característica de operação do receptor, respectivamente. A comparação da média de sangramento entre vários grupos (de acordo com os quintis do escore de propensão) será realizada por análise de variância.

Os dados serão expressos como média+DP, mediana e percentis 5-95 ou porcentagem de pacientes conforme especificado. Todos os valores de P serão bicaudais e um valor menor que 0,05 será necessário para rejeitar a hipótese nula.

Referências

1. Fox KAA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Benefícios e riscos da combinação de clopidogrel e aspirina em pacientes submetidos à revascularização cirúrgica para síndrome oronária aguda sem elevação do segmento ST. O clopidogrel na angina instável para prevenir eventos isquêmicos recorrentes (CURE). Circulação. 2004, vol. 110, pp. 1202-1208.
2. O clopidogrel na angina instável para prevenir eventos isquêmicos recorrentes. Efeitos do clopidogrel associado à aspirina em pacientes com síndromes coronarianas agudas sem supradesnivelamento do segmento ST. N Engl J Med. 2001, 345, pp. 494-502.
3. Tuman KJ, McCarthy RJ, O'Connor CJ, McCarthy WE, Ivankovich AD. A aspirina não aumenta a transfusão de sangue alogênico na cirurgia reoperatória da artéria coronária. Anesth Analg. 1996, vol. 83, pp. 1178-1184.
4. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, Leavitt BJ, Maloney CT, Morton JR, Olmstead EM, Birkmeyer JD, O'Connor GT para o Northern New England Cardiovascular. Efeito do uso pré-operatório de aspirina na mortalidade em pacientes com cirurgia de revascularização do miocárdio. Ann Thorac Surg. 2000, vol. 70, pp. 1986-1990.
5. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, Léger Ph, Mercadier A, Leprince P, Bonnet N, Montalescot G, Riou B, Coriat P. Impacto da aspirina com ou sem clopidogrel no sangramento pós-operatório e transfusão de sangue em pacientes cirúrgicos coronarianos tratados profilaticamente com baixa dose de aprotinina. Eur Heart J. 2007, vol. 28, pp. 1025-1032.
6. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, Grupo, Estudo Multicêntrico de Pesquisa e Fundação de Isquemia Pré-operatória, Pesquisa e Educação em Isquemia. O risco associado à aprotinina em cirurgia cardíaca. N Engl J Med. 2006, vol. 354(4), pp. 353-65.
7. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, Bussières JS, Côté D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Welles G , Clinch J, Pretorius R, para o investigador BART. Uma comparação de análogos de aprotinina e lisina em cirurgia cardíaca de alto risco. N Engl J Med. 2008, vol. 358, 22, pp. 2319-2331.
8. Nuttal GAl, Gutierrez MC, Dewey JD. Um estudo preliminar de um novo esquema de dosagem de ácido tranexâmico para cirurgia cardíaca. Jornal de Anestesia Cardiotorácica e Vascular. 2008, vol. 22, 2, pp. 230-235.
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Transfusão de substitutos de eritrócitos: produtos, indicações, alternativas. Métodos e recomendações gerais. Transfus Clin Biol. 2002, vol. 9, pp. 333-356.
10. Dupont A, Fontana P, Bachelot-Loza C, Reny JL, Bieche I, Desvard F, et al. Um polimorfismo intrônico no gene PAR-1 está associado à densidade de receptores plaquetários e à resposta ao SFLLRN. Sangue 2003;101:1833-40.