Vliv kombinace klopidogrelu s aspirinem na pooperační krvácení u pacientů po koronární chirurgii (ICARE)

Vliv kombinace klopidogrelu s aspirinem na pooperační krvácení a funkce krevních destiček u pacientů po koronární chirurgii léčených profylakticky kyselinou tranexamovou.

Úvod Je známo, že velké srdeční příhody jsou u pacientů s akutním koronárním syndromem redukovány spojením aspirinu s klopidogrelem (1)(2). Také v kardiochirurgii bylo prokázáno, že léčba aspirinem snižuje závažné kardiovaskulární příhody a mortalitu v pooperačním období po bypassu koronární artérie (CABG) bez jakéhokoli zvýšení pooperačního krvácení (3)(4). V nedávné studii provedené na našem oddělení Ouattara a spol. prokázali v kardiochirurgii, že kombinace aspirinu s klopidogrelem nezvyšuje pooperační krvácení, transfuzi nebo chirurgickou reexploraci po CABG, když je aprotinin použit během operace, ve srovnání se samotnou aspirinem (5). Závěrem autoři navrhli, že nedochází k přerušení podávání aspirinu a klopidogrelu, pokud jsou pacienti léčeni touto asociací před operací. Bohužel od zkoušek Mangana a spol. (6) a výzkumníci BART (7) byl z bezpečnostních důvodů stažen aprotinin, inhibitor plasminu pocházející z hovězích plicních tkání. Lékaři jsou proto omezeni používat místo ní kyselinu tranexamovou, syntetickou molekulu, která inhibuje přeměnu neaktivního plasminogenu na plasmin, aby se minimalizovalo krvácení a snížila expozice krevním produktům.

Cílem této studie je ověřit hypotézu, že i s kyselinou tranexamovou není krvácení ve skupině aspirin + klopidogrel po operaci CABG o 25 % závažnější než ve skupině se samotným aspirinem, podle předchozí studie s použitím aprotininu. V této studii bude funkčnost krevních destiček testovaných před chirurgickým výkonem porovnána s úrovní krvácení za prvních 24 hodin.

Metody Výběr pacientů Tato prospektivní observační studie bude provedena na Kardiologickém ústavu v nemocnici Pitié-Salpêtrière, Paříž, Francie. Zahájení je plánováno na prosinec 2009 až listopad 2010. Péče o pacienty bude odpovídat standardním postupům, které se v současné době v našem ústavu používají a které nebudou studií upravovány. Funkce krevních destiček bude měřena ve vzorcích zbytkové krve po schválení etickou komisí (Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France). Od pacientů není vyžadován písemný informovaný souhlas. Ke každému z nich však bude doručena písemná informace. Během plánovaných 11 měsíců vyšetřování budou zařazeni všichni pacienti, kteří podstoupí izolovaný první bypass koronární tepny. Pacienti přijatí k urgentnímu výkonu po neúspěšné perkutánní transluminální koronární angioplastice a off-pump koronární operaci budou vyloučeni. Vzhledem k tomu, že vedení antitrombotické terapie se může v pooperačním období lišit, vyřadíme pacienty, u kterých bude nutná mechanická podpora nebo intraaortální balónková pumpa pro obtížné odvykání od kardiopulmonálního bypassu. Nakonec vyloučíme všechny pacienty, kteří nedostanou žádná perorální antiagregancia během 5 dnů před operací, ty, kteří byli předoperačně vystaveni inhibitorům trombocytárního glykoproteinu IIb/IIIa, a pacienty s anamnézou hematologického onemocnění. Pacienti léčení aspirinem a klopidogrelem, u kterých bude klopidogrel vysazen více než 5 dní před operací, budou rovněž vyloučeni.

Intraoperační léčba Pacienti budou sledováni pomocí arteriálních a centrálních žilních katetrizací. Všichni pacienti budou považováni za vysoce rizikové pro pooperační krvácení, protože dostanou alespoň jednu protidestičkovou látku, a proto jim bude podávána kyselina tranexamová (Exacyl®, Sanofi-Aventis, Paříž, Francie) podle následujícího standardizovaného protokolu: infuze 10 mg /kg po dobu 20 minut během úvodu do anestezie, po které následuje kontinuální infuze až do konce chirurgického zákroku, podle renálních funkcí pacientů, jak popsal Nuttall et al. (8) (Viz tabulka níže). Zbytek intraoperačního managementu bude stejný, jak jej dříve popsali Ouattara a kol. (5). Stručně řečeno, před aortální kanylou bude chirurgem podána úvodní nasycovací dávka heparinu přímo do pravé síně a poté bude antikoagulace udržována dalším bolusem během mimotělního oběhu. Nepulzující kardiopulmonální bypass bude zajištěn při průtoku 2,4 l/min/m2. Teplota systémové perfuze při kardiopulmonálním bypassu (hypotermie <32°C, mírná hypotermie 32-36°C a normotermie >36°C) bude ponechána na uvážení ošetřujícího chirurga. Po přerušení kardiopulmonálního bypassu bude heparin neutralizován protaminsulfátem (0,008-0,01 mg/IU celkové dávky heparinu užívané během operace). Systematicky bude využívána intraoperační buněčná záchrana (Electa, Dideco, Mirandola, Itálie). Použití inotropů při obtížném odvykání od kardiopulmonálního bypassu bude ponecháno na uvážení ošetřujícího anesteziologa. Přerušení kardiopulmonálního bypassu bude provedeno, když centrální tělesná teplota (odhadovaná podle vesikální teploty) bude nad 35 °C.

Kreatinin Dávka kyseliny tranexamové < 140 µmol/L 2 mg/kg/h 140 - 290 µmol/L 1,5 mg/kg/h 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/h > 580 µmol/L 0,5 mg /kg/h Tabulka: dávkování kyseliny tranexamové podle funkce ledvin, od Nuttalla a spol. (8)

Pooperační antitrombotická léčba Časná pooperační antitrombotická léčba bude založena na intravenózním bolusu 100 mg aspirinu podaném 6 hodin po příjezdu na jednotku intenzivní péče, jak bylo popsáno výše. Den po operaci bude podáván enoxaparin 40 mg jednou denně subkutánně. Peroperační krevní transfuze bude provedena podle francouzských národních doporučení (9). U pacientů předoperačně léčených kombinovanou protidestičkovou terapií bude klopidogrel znovu nasazen den po operaci.

Monitorování účinnosti protidestičkové terapie

Předoperační funkce krevních destiček bude zahrnovat:

1. Testy agregace krevních destiček Studie agregace budou provedeny do 3 hodin po odběru krve pomocí Pascale Gaussem (INSERM U765, HEGP), jak je publikováno jinde (10). Agregační testy se provádějí na plazmě bohaté na krevní destičky upravené na 250x109/l krevních destiček pomocí následujících agonistů: kyselina arachidonová 1,5 a 2 mmol/l (Helena biosciences Europe) ke zkoumání účinku aspirinu, Horm kolagen 1 µg/ml ke zkoumání globální funkce krevních destiček ( Nycomed Pharma) a ADP 10 a 20 µmol/l (Biopool) ke zkoumání účinku klopidogrelu.

   Bude proveden test agregace impedance krevních destiček pomocí zařízení Multiplate® (IL) a různých agonistů.

2. Testy průtokové cytometrie Fosforylace VASP: účinek klopidogrelu VASP (vazodilatátorem stimulovaný fosfoprotein) se měří v plné krvi pomocí komerční soupravy (Platelet VASP; Diagnostica Stago, Biocytex) na průtokovém cytometru FACScan (Becton Dickinson). Výsledky jsou vyjádřeny jako index reaktivity destiček (PRI, %).

Sekreční kapacita krevních destiček Sekrece krevních destiček bude testována jejich schopností vystavit povrchový P-selektin (CD62P) po aktivaci agonistou trombinového receptoru peptidu (TRAP), jak je publikováno jinde.

Cirkulující komplexy krevních destiček a leukocytů Cirkulující aktivované krevní destičky tvoří komplexy s leukocyty prostřednictvím interakce CD62P-PSGL. Tyto komplexy jsou kvantifikovány na populaci 5000 leukocytů. Komplexy jsou identifikovány průtokovou cytometrií jako buněčná populace obarvená jak anti-CD41-PE (destičkový marker), tak anti-CD45-FITC (leukocytový marker) a jsou vyjádřeny jako procento celkových leukocytů.

Koncové body Primárním výsledkem bude výdej krve z hrudníku během prvních 24 hodin. Výpočet velikosti vzorku: krvácení se samotným aspirinem se odhaduje kolem 400±200 ml po CABG [5]. Nadměrné krvácení bude definováno zvýšením alespoň 25 % této bazální hodnoty odebrané hrudními trubicemi během prvních 24 pooperačních hodin. Sekundárními výstupy bude míra opětovného zkoumání nadměrného krvácení, potřeba transfuze, prodloužená mechanická ventilace (> 10 h) a délka pobytu na jednotce intenzivní péče (> 72 h).

Statistická analýza S odhadovanou distribucí 60 % / 40 % mezi skupinami obsahujícími samotný aspirin a aspirin + klopidogrel a za předpokladu alfa rizika 0,05 a beta rizika 0,20 a průměrného množství pooperačního krvácení po CABG ve skupině pacientů se samotným aspirinem 400 +/- 200 ml, vypočítali jsme, že je zapotřebí alespoň 136 pacientů vůbec (85 u samotného aspirinu a 51 u aspirinu + klopidogrelu), aby bylo možné prokázat, že množství krvácení u kombinace aspirin+klopidogrel nebylo ve srovnání s krvácení ve skupině se samotným aspirinem (studie non-inferiority).

A konečně, za předpokladu, že několik pacientů ztratilo sledování a několik technických problémů po odběru vzorku při analýze funkce krevních destiček, konečný počet pacientů, kteří mají být zahrnuti, se odhaduje na 150, a tudíž předpokládaná doba trvání zařazení bude 44 týdnů.

Kategoriální proměnné budou porovnány pomocí Fisherova exaktního testu a spojité proměnné pomocí Mann-Witneyho U testu. Pooperační hladiny hemoglobinu a počty krevních destiček budou porovnány pomocí analýzy rozptylu pro opakovaná měření dokončená pomocí Newman-Keulsova testu pro posttestovou analýzu.

Vzhledem k tomu, že tato studie není randomizovaná, pacienti užívající klopidogrel předoperačně nemusí mít stejné perioperační riziko nadměrného krvácení jako pacienti, kteří jej nedostávají. Proto provedeme samostatnou multivariabilní úpravu rizika, abychom analyzovali perioperační riziko spojené s léčbou klopidogrelem. Pro každého pacienta bude vypočítáno propensity score, udávající pravděpodobnost, že bude mít klopidogrel. Analýza propensity score-matched nám umožní určit, zda je předoperační léčba klopidogrelem nezávisle spojena se zvýšeným rizikem nadměrného pooperačního krvácení. Do modelu budou vloženy všechny předoperační proměnné i termíny interakce druhého řádu. Kalibrace a diskriminace konečného logistického modelu budou posouzeny pomocí Hosmer-Lemeshowovy statistiky a provozní křivky přijímače. Porovnání průměrného krvácení mezi několika skupinami (podle kvintilů propensity score) bude provedeno pomocí analýzy rozptylu.

Data budou vyjádřena jako průměr + SD, medián a 5.-95. percentil nebo procento pacientů, jak je specifikováno. Všechny P-hodnoty budou dvoustranné a pro zamítnutí nulové hypotézy bude vyžadována hodnota menší než 0,05.

Reference

1. Fox KAA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Výhody a rizika kombinace klopidogrelu a aspirinu u pacientů podstupujících chirurgickou revaskularizaci pro akutní oronární syndrom bez ST elevace. Studie klopidogrel u nestabilní anginy pectoris k prevenci rekurentních ischemických příhod (CURE). Oběh. 2004, sv. 110, str. 1202-1208.
2. Zkoušející zkouší klopidogrel u nestabilní anginy pectoris k prevenci rekurentních ischemických příhod. Účinky klopidogrelu vedle aspirinu u pacientů s akutními koronárními syndromy bez elevace ST segmentu. N Engl J Med. 2001, 345, pp. 494-502.
3. Tuman KJ, McCarthy RJ, O'Connor CJ, McCarthy WE, Ivankovich AD. Aspirin nezvyšuje alogenní krevní transfuzi při reoperativní operaci koronárních tepen. Anesth Analg. 1996, sv. 83, str. 1178-1184.
4. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, Leavitt BJ, Maloney CT, Morton JR, Olmstead EM, Birkmeyer JD, O'Connor GT pro kardiovaskulární systém severní Nové Anglie. Vliv předoperačního použití aspirinu na mortalitu u pacientů s aortokoronárním bypassem. Ann Thorac Surg. 2000, sv. 70, str. 1986-1990.
5. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, Léger Ph, Mercadier A, Leprince P, Bonnet N, Montalescot G, Riou B, Coriat P. Vliv aspirinu s klopidogrelem nebo bez klopidogrelu na pooperační krvácení a krevní transfuzi u pacientů po koronární chirurgii léčených profylakticky s nízkou dávkou aprotininu. Eur Heart J. 2007, sv. 28, str. 1025-1032.
6. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, skupina, multicentrická studie výzkumu předoperační ischemie et Fondation, výzkum a vzdělávání ischemie. Riziko spojené s aprotininem v kardiochirurgii. N Engl J Med. 2006, sv. 354(4), str. 353-65.
7. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, Bussières JS, Côté D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Welles G , Clinch J, Pretorius R, pro vyšetřovatele BART. Srovnání aprotininu a analogů lysinu ve vysoce rizikové kardiochirurgii. N Engl J Med. 2008, sv. 358, 22, pp. 2319-2331.
8. Nuttal GAl, Gutierrez MC, Dewey JD. Předběžná studie nového dávkovacího schématu kyseliny tranexamové pro kardiochirurgii. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2008, sv. 22, 2, str. 230-235.
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Transfuze náhrad erytrocytů: přípravky, indikace, alternativy. Obecné metody a doporučení. Transfus Clin Biol. 2002, sv. 9, str. 333-356.
10. Dupont A, Fontana P, Bachelot-Loza C, Reny JL, Bieche I, Desvard F, et al. Intronový polymorfismus v genu PAR-1 je spojen s hustotou receptoru destiček a odpovědí na SFLLRN. Krev 2003;101:1833-40.