Impatto della combinazione di clopidogrel con aspirina sul sanguinamento postoperatorio nei pazienti sottoposti a chirurgia coronarica (ICARE)

Impatto della combinazione di clopidogrel con aspirina sul sanguinamento postoperatorio e sulle funzioni piastriniche in pazienti sottoposti a chirurgia coronarica trattati profilatticamente con acido tranexamico.

Introduzione È noto che gli eventi cardiaci maggiori sono ridotti nei pazienti con sindrome coronarica acuta dall'associazione di aspirina e clopidogrel (1)(2). Anche in cardiochirurgia, il trattamento con aspirina ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori e la mortalità nel periodo postoperatorio dopo bypass coronarico (CABG) senza alcun aumento del sanguinamento postoperatorio (3)(4). In un recente studio condotto nel nostro dipartimento, Ouattara e al. hanno dimostrato in cardiochirurgia che la combinazione di aspirina con clopidogrel non aumenta il sanguinamento postoperatorio, la trasfusione o la riesplorazione chirurgica dopo CABG quando l'aprotinina viene utilizzata durante l'intervento chirurgico, rispetto alla sola aspirina (5). In conclusione, gli autori hanno suggerito di non interrompere l'assunzione di aspirina e clopidogrel quando i pazienti vengono trattati con questa associazione prima dell'intervento chirurgico. Purtroppo, dopo i processi di Mangano e al. (6) e dei ricercatori BART (7), l'aprotinina, un inibitore della plasmina derivato da tessuti polmonari bovini, è stata ritirata per motivi di sicurezza. Pertanto, i medici sono limitati a utilizzare invece l'acido tranexamico, una molecola sintetica che inibisce la conversione del plasminogeno inattivo in plasmina, per ridurre al minimo il sanguinamento e per ridurre l'esposizione ai prodotti sanguigni.

Lo scopo di questo studio è verificare l'ipotesi che anche con l'acido tranexamico, il sanguinamento nel gruppo aspirina + clopidogrel non sia più importante del 25% rispetto al gruppo solo aspirina dopo intervento di CABG, secondo il precedente studio che utilizzava aprotinina. Nel presente studio, la funzionalità delle piastrine testate prima della procedura chirurgica verrà confrontata con il livello delle prime 24 ore di sanguinamento.

Metodi Selezione dei pazienti Questo studio osservazionale prospettico sarà condotto presso l'Istituto di Cardiologia dell'Ospedale Pitié-Salpêtrière, Parigi, Francia. Si prevede di iniziare nel dicembre 2009 al novembre 2010. La cura dei pazienti sarà conforme alle procedure standard attualmente utilizzate nel nostro istituto, che non saranno modificate dallo studio. La funzione piastrinica sarà misurata in campioni di sangue residuo, dopo l'approvazione del comitato etico (Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France). Non è richiesto un consenso informato scritto ai pazienti. Tuttavia, per ciascuno di essi verrà consegnata un'informativa scritta. Durante gli 11 mesi di indagine previsti, verranno arruolati tutti i pazienti sottoposti a by-pass coronarico isolato per la prima volta. Saranno esclusi i pazienti ricoverati per procedura d'urgenza, a seguito di fallimento di angioplastica coronarica transluminale percutanea e chirurgia coronarica off-pump. Poiché la gestione della terapia antitrombotica può differire durante il periodo postoperatorio, escluderemo i pazienti nei quali sarà necessario un supporto meccanico o una pompa a palloncino intra-aortico per un difficile svezzamento dal bypass cardiopolmonare. Infine, escluderemo tutti i pazienti che non avranno ricevuto alcun agente antipiastrinico orale entro 5 giorni prima dell'intervento chirurgico, quelli che saranno stati esposti preoperatoriamente agli inibitori della glicoproteina piastrinica IIb/IIIa e quelli con anamnesi di malattia ematologica. Saranno esclusi anche i pazienti trattati con aspirina e clopidogrel e nei quali il clopidogrel verrà interrotto più di 5 giorni prima dell'intervento chirurgico.

Gestione intraoperatoria I pazienti saranno monitorati con cateterizzazioni arteriose e venose centrali. Tutti i pazienti saranno considerati ad alto rischio di sanguinamento postoperatorio in quanto riceveranno almeno un agente antiaggregante piastrinico e quindi verrà somministrato acido tranexamico (Exacyl®, Sanofi-Aventis, Parigi, Francia) secondo il seguente protocollo standardizzato: infusione di 10 mg /kg per 20 minuti durante l'induzione dell'anestesia, seguita da un'infusione continua fino alla fine dell'intervento, in base alla funzionalità renale dei pazienti come descritto da Nuttall et al. (8) (Vedi tabella sottostante). Il resto della gestione intraoperatoria sarà lo stesso descritto in precedenza da Ouattara e al. (5). In breve, prima dell'incannulamento aortico, una dose di carico iniziale di eparina sarà somministrata direttamente dal chirurgo nell'atrio destro e quindi l'anticoagulazione sarà mantenuta mediante bolo aggiuntivo durante la circolazione extracorporea. Il bypass cardiopolmonare non pulsatile sarà garantito a un flusso di 2,4 L/min/m2. La temperatura di perfusione sistemica durante il bypass cardiopolmonare (ipotermia <32°C, lieve ipotermia 32-36°C e normotermia >36°C) sarà lasciata alla discrezione del chirurgo curante. Dopo l'interruzione del bypass cardiopolmonare, l'eparina sarà neutralizzata dal solfato di protamina (0,008-0,01 mg/UI della dose totale di eparina utilizzata intraoperatoria). Verrà utilizzato sistematicamente il recupero cellulare intraoperatorio (Electa, Dideco, Mirandola, Italia). L'utilizzo di inotropi per lo svezzamento difficile da bypass cardiopolmonare sarà lasciato alla discrezione dell'anestesista curante. L'interruzione del bypass cardiopolmonare sarà effettuata quando la temperatura corporea centrale (stimata dalla temperatura vescicale) sarà superiore a 35°C.

Creatinina Dose di acido tranexamico < 140 µmol/L 2 mg/kg/h 140 - 290 µmol/L 1,5 mg/kg/h 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/h > 580 µmol/L 0,5 mg /kg/h Tabella: dosaggio dell'acido tranexamico in funzione della funzionalità renale, da Nuttall et al. (8)

Terapia antitrombotica postoperatoria La terapia antitrombotica postoperatoria precoce sarà basata su un bolo endovenoso di 100 mg di aspirina somministrato 6 ore dopo l'arrivo in terapia intensiva, come descritto in precedenza. Il giorno dopo l'intervento chirurgico, l'enoxaparina 40 mg verrà somministrata una volta al giorno per via sottocutanea. La trasfusione di sangue perioperatoria sarà eseguita secondo le raccomandazioni nazionali francesi (9). Nei pazienti trattati preoperatoriamente con terapia antipiastrinica combinata, il clopidogrel verrà reintrodotto il giorno dopo l'intervento.

Monitoraggio dell'efficienza della terapia antipiastrinica

La funzione piastrinica preoperatoria includerà:

1. Test di aggregazione piastrinica Gli studi di aggregazione saranno eseguiti entro 3 ore dal prelievo del sangue da Pascale Gaussem (INSERM U765, HEGP), come pubblicato altrove (10). I test di aggregazione vengono eseguiti su plasma ricco di piastrine aggiustato a 250x109/L piastrine utilizzando i seguenti agonisti: acido arachidonico 1,5 e 2 mmol/l (Helena biosciences Europe) per esplorare l'effetto dell'aspirina, collagene Horm 1 µg/ml per esplorare la funzione piastrinica globale ( Nycomed Pharma) e ADP 10 e 20 µmol/l (Biopool) per esplorare l'effetto del clopidogrel.

   Verrà eseguito un test di aggregazione dell'impedenza piastrinica del sangue intero utilizzando il dispositivo Multiplate® (IL) e vari agonisti.

2. Saggi di citometria a flusso Fosforilazione VASP: effetto clopidogrel La VASP (fosfoproteina stimolata dal vasodilatatore) viene misurata nel sangue intero con un kit commerciale (Platelet VASP; Diagnostica Stago, Biocytex) su un citometro a flusso FACScan (Becton Dickinson). I risultati sono espressi come indice di reattività piastrinica (PRI, %).

Capacità secretoria delle piastrine La secrezione piastrinica sarà testata in base alla loro capacità di esporre la P-selectina di superficie (CD62P) dopo l'attivazione con l'agonista del peptide del recettore della trombina (TRAP) come pubblicato altrove.

Complessi circolanti piastrine-leucociti Le piastrine attivate circolanti formano complessi con i leucociti attraverso l'interazione CD62P-PSGL. Questi complessi sono quantificati su una popolazione di 5000 leucociti. I complessi sono identificati mediante citometria a flusso come la popolazione cellulare macchiata sia con anti-CD41-PE (marcatore piastrinico) che con anti-CD45-FITC (marcatore leucocitario) e sono espressi come percentuale dei leucociti totali.

Endpoint L'outcome primario sarà la fuoriuscita di sangue dal torace durante le prime 24 ore. Calcolo delle dimensioni del campione: il sanguinamento con la sola aspirina è stimato intorno ai 400±200 mL dopo CABG (5). L'eccessivo sanguinamento sarà definito da un incremento di almeno il 25% di questo valore basale raccolto attraverso tubi toracici durante le prime 24 ore postoperatorie. Gli esiti secondari saranno il tasso di riesplorazione per sanguinamento eccessivo, necessità di trasfusioni, ventilazione meccanica prolungata (> 10 ore) e durata della degenza in unità di terapia intensiva (> 72 ore).

Analisi statistica Con una distribuzione stimata del 60%/40% tra i gruppi aspirina da sola e aspirina + clopidogrel e ipotizzando un rischio alfa di 0,05 e un rischio beta di 0,20 e una quantità media di sanguinamento postoperatorio dopo CABG nel gruppo solo aspirina di 400 +/- 200 mL, si calcola che siano necessari almeno 136 pazienti (85 con aspirina da sola e 51 con aspirina + clopidogrel) per dimostrare che la quantità di sanguinamento nell'aspirina + clopidogrel non è aumentata di oltre il 25% rispetto a l'emorragia nel gruppo con sola aspirina (studio di non inferiorità).

Infine, supponendo alcuni pazienti persi al follow-up e diversi problemi tecnici dopo la raccolta del campione nell'analisi della funzionalità piastrinica, il numero finale di pazienti da includere è stimato in 150 e quindi la durata prevista dell'inclusione sarà di 44 settimane.

Le variabili categoriali saranno confrontate utilizzando il test esatto di Fisher e le variabili continue utilizzando il test U di Mann-Witney. I livelli postoperatori di emoglobina e la conta piastrinica saranno confrontati utilizzando l'analisi della varianza per misurazioni ripetute completate utilizzando un test di Newman-Keuls per l'analisi post-test.

Poiché questo studio non è randomizzato, i pazienti che ricevono clopidogrel prima dell'intervento potrebbero non avere lo stesso rischio perioperatorio di sanguinamento eccessivo rispetto a quelli che non lo fanno. Pertanto, eseguiremo un aggiustamento del rischio multivariato separato per analizzare il rischio perioperatorio associato al trattamento con clopidogrel. Per ogni paziente verrà calcolato un punteggio di propensione, che indica la probabilità di assumere clopidogrel. L'analisi del punteggio di propensione ci consentirà di determinare se la terapia preoperatoria con clopidogrel è indipendentemente associata a un aumentato rischio di eccessivo sanguinamento postoperatorio. Tutte le variabili preoperatorie così come i termini di interazione di secondo ordine verranno inseriti nel modello. La calibrazione e la discriminazione del modello logistico finale saranno valutate utilizzando rispettivamente la statistica di Hosmer-Lemeshow e la curva caratteristica operativa del ricevitore. Il confronto del sanguinamento medio tra diversi gruppi (secondo i quintili del punteggio di propensione) verrà eseguito utilizzando l'analisi della varianza.

I dati saranno espressi come media+DS, mediana e 5°-95° ​​percentile o percentuale di pazienti come specificato. Tutti i valori P saranno a due code e sarà necessario un valore inferiore a 0,05 per rifiutare l'ipotesi nulla.

Riferimenti

1. Fox KAA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Benefici e rischi della combinazione di clopidogrel e aspirina in pazienti sottoposti a rivascolarizzazione chirurgica per sindrome oronaria acuta senza sopraslivellamento del tratto ST. Il clopidogrel nell'angina instabile per prevenire gli eventi ischemici ricorrenti (CURE) trial. Circolazione. 2004, vol. 110, pagg. 1202-1208.
2. Il clopidogrel nell'angina instabile per prevenire gli eventi ischemici ricorrenti sperimenta gli investigatori. Effetti del clopidogrel in aggiunta all'aspirina nei pazienti con sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento del tratto ST. N Inglese J Med. 2001, 345, pp. 494-502.
3. Tuman KJ, McCarthy RJ, O'Connor CJ, McCarthy WE, Ivankovich AD. L'aspirina non aumenta la trasfusione di sangue allogenico nella chirurgia coronarica reoperatoria. Anestes Analg. 1996, vol. 83, pagg. 1178-1184.
4. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, Leavitt BJ, Maloney CT, Morton JR, Olmstead EM, Birkmeyer JD, O'Connor GT per il Cardiovascolare del New England settentrionale. Effetto dell'uso preoperatorio di aspirina sulla mortalità nei pazienti sottoposti a bypass coronarico. Ann Thorac Surge. 2000, vol. 70, pagg. 1986-1990.
5. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, Léger Ph, Mercadier A, Leprince P, Bonnet N, Montalescot G, Riou B, Coriat P. Impatto dell'aspirina con o senza clopidogrel su sanguinamento postoperatorio e trasfusione di sangue in pazienti sottoposti a chirurgia coronarica trattati profilatticamente con una bassa dose di aprotinina. Eur Cuore J. 2007, vol. 28, pagg. 1025-1032.
6. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, Gruppo, Studio multicentrico sulla ricerca e fondazione sull'ischemia preoperatoria, Ricerca sull'ischemia e istruzione. Il rischio associato all'aprotinina in cardiochirurgia. N Inglese J Med. 2006, vol. 354(4), pagg. 353-65.
7. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, Bussières JS, Côté D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Welles G , Clinch J, Pretorius R, per l'investigatore BART. Un confronto tra aprotinina e analoghi della lisina nella cardiochirurgia ad alto rischio. N Inglese J Med. 2008, vol. 358, 22, pp. 2319-2331.
8. Nuttal GAl, Gutierrez MC, Dewey JD. Uno studio preliminare di un nuovo programma di dosaggio dell'acido tranexamico per la cardiochirurgia. Giornale di anestesia cardiotoracica e vascolare. 2008, vol. 22, 2, pp. 230-235.
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Trasfusione di sostituti eritrocitari: prodotti, indicazioni, alternative. Metodi generali e raccomandazioni. Transfus Clin Biol. 2002, vol. 9, pagg. 333-356.
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