Impacto de la combinación de clopidogrel con aspirina en el sangrado postoperatorio en pacientes de cirugía coronaria (ICARE)

Impacto de la combinación de clopidogrel con aspirina sobre el sangrado postoperatorio y la función plaquetaria en pacientes de cirugía coronaria tratados profilácticamente con ácido tranexámico.

Introducción Se sabe que los eventos cardíacos mayores se reducen en pacientes con síndrome coronario agudo mediante la asociación de aspirina con clopidogrel (1)(2). También en la cirugía cardíaca, se ha demostrado que el tratamiento con aspirina reduce los eventos cardiovasculares importantes y la mortalidad en el período posoperatorio después de un injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG) sin ningún aumento del sangrado posoperatorio (3)(4). En un estudio reciente realizado en nuestro departamento, Ouattara et al. han demostrado en cirugía cardíaca que la combinación de aspirina con clopidogrel no aumenta el sangrado postoperatorio, la transfusión o la reexploración quirúrgica después de CABG cuando se usa aprotinina durante la cirugía, en comparación con la aspirina sola (5). En conclusión, los autores sugirieron que no se interrumpe la aspirina y el clopidogrel cuando los pacientes son tratados con esta asociación antes de la cirugía. Desafortunadamente, desde los juicios de Mangano y al. (6) y de los investigadores de BART (7), la aprotinina, un inhibidor de la plasmina derivado de tejidos pulmonares bovinos, se retiró por razones de seguridad. Por lo tanto, los médicos se ven obligados a usar en su lugar ácido tranexámico, una molécula sintética que inhibe la conversión del plasminógeno inactivo en plasmina, para minimizar el sangrado y reducir la exposición a los productos sanguíneos.

El objetivo de este estudio es probar la hipótesis de que también con ácido tranexámico, el sangrado en el grupo de aspirina + clopidogrel no es un 25% más importante que en el grupo de aspirina sola después de la cirugía CABG, según el estudio anterior que utilizó aprotinina. En el presente estudio, se comparará la funcionalidad de las plaquetas analizadas antes del procedimiento quirúrgico con el nivel de sangrado de las primeras 24 horas.

Métodos Selección de pacientes Este estudio observacional prospectivo se llevará a cabo en el Instituto de Cardiología del Hospital Pitié-Salpêtrière, París, Francia. Está previsto que comience en diciembre de 2009 a noviembre de 2010. La atención de los pacientes se ajustará a los procedimientos estándar utilizados actualmente en nuestro instituto, que no se modificarán por el estudio. La función plaquetaria se medirá en muestras de sangre residual, previa aprobación del comité de ética (Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France). No se solicita consentimiento informado por escrito a los pacientes. No obstante, se entregará información por escrito de cada uno de ellos. Durante los 11 meses planificados de investigación, se inscribirán todos los pacientes que se sometan por primera vez a un injerto de derivación de arteria coronaria aislado. Serán excluidos los pacientes ingresados ​​para procedimiento de urgencia, tras angioplastia coronaria transluminal percutánea fallida y cirugía coronaria sin circulación extracorpórea. Debido a que el manejo de la terapia antitrombótica puede diferir durante el período postoperatorio, excluiremos a los pacientes en los que se requerirá un soporte mecánico o un balón de contrapulsación intraaórtico para un destete difícil de la circulación extracorpórea. Finalmente, excluiremos a todos los pacientes que no hayan recibido ningún antiagregante plaquetario oral en los 5 días previos a la cirugía, aquellos que hayan estado expuestos preoperatoriamente a inhibidores de la glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa y aquellos con antecedentes de enfermedad hematológica. También se excluirán los pacientes tratados con aspirina y clopidogrel y en los que se suspenda el clopidogrel más de 5 días antes de la cirugía.

Manejo intraoperatorio Los pacientes serán monitoreados con cateterismos arteriales y venosos centrales. Todos los pacientes serán considerados de alto riesgo de sangrado postoperatorio ya que recibirán al menos un antiagregante plaquetario y por lo tanto se les administrará ácido tranexámico (Exacyl®, Sanofi-Aventis, París, Francia) según el siguiente protocolo estandarizado: infusión de 10 mg /kg durante 20 minutos durante la inducción de la anestesia, seguido de una infusión continua hasta el final de la cirugía, según la función renal de los pacientes según lo descrito por Nuttall et al. (8) (Ver tabla abajo). El resto del manejo intraoperatorio será el mismo descrito previamente por Ouattara y col. (5). Brevemente, antes de la canulación aórtica, el cirujano administrará directamente una dosis de carga inicial de heparina en la aurícula derecha y luego se mantendrá la anticoagulación mediante un bolo adicional durante la circulación extracorpórea. Se asegurará circulación extracorpórea no pulsátil a un flujo de 2,4 L/min/m2. La temperatura de perfusión sistémica durante el bypass cardiopulmonar (hipotermia <32°C, hipotermia leve 32-36°C y normotermia >36°C) quedará a criterio del cirujano tratante. Después de interrumpir el bypass cardiopulmonar, la heparina se neutralizará con sulfato de protamina (0,008-0,01 mg/UI de la dosis total de heparina utilizada intraoperatoriamente). Se utilizará sistemáticamente el rescate celular intraoperatorio (Electa, Dideco, Mirandola, Italia). El uso de inotrópicos para el destete difícil de la circulación extracorpórea se dejará a criterio del anestesiólogo tratante. La suspensión de la circulación extracorpórea se realizará cuando la temperatura corporal central (estimada por la temperatura vesical) supere los 35°C.

Creatinina Dosis de ácido tranexámico < 140 µmol/L 2 mg/kg/h 140 - 290 µmol/L 1,5 mg/kg/h 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/h > 580 µmol/L 0,5 mg /kg/h Tabla: dosificación de ácido tranexámico según la función renal, de Nuttall y col. (8)

Tratamiento antitrombótico posoperatorio El tratamiento antitrombótico posoperatorio temprano se basará en bolos intravenosos de 100 mg de aspirina administrados 6 h después de la llegada a la unidad de cuidados intensivos, como se describió anteriormente. El día después de la cirugía, se administrará enoxaparina 40 mg una vez al día por vía subcutánea. La transfusión de sangre perioperatoria se realizará de acuerdo con las recomendaciones nacionales francesas (9). En pacientes tratados preoperatoriamente con antiagregantes plaquetarios combinados, se reintroducirá clopidogrel al día siguiente de la cirugía.

Monitorización de la eficacia de la terapia antiplaquetaria

La función plaquetaria preoperatoria incluirá:

1. Pruebas de agregación plaquetaria Los estudios de agregación se realizarán dentro de las 3 horas posteriores a la extracción de sangre por Pascale Gaussem (INSERM U765, HEGP), como se publicó en otro lugar (10). Las pruebas de agregación se realizan en plasma rico en plaquetas ajustado a 250x109/L de plaquetas utilizando los siguientes agonistas: ácido araquidónico 1,5 y 2 mmol/l (Helena biosciences Europe) para explorar el efecto de la aspirina, colágeno Horm 1 µg/ml para explorar la función plaquetaria global ( Nycomed Pharma) y ADP 10 y 20 µmol/l (Biopool) para explorar el efecto del clopidogrel.

   Se realizará una prueba de agregación de impedancia de plaquetas en sangre completa utilizando el dispositivo Multiplate® (IL) y varios agonistas.

2. Ensayos de citometría de flujo Fosforilación de VASP: el efecto de clopidogrel VASP (fosfoproteína estimulada por vasodilatador) se mide en sangre completa con un kit comercial (Platelet VASP; Diagnostica Stago, Biocytex) en un citómetro de flujo FACScan (Becton Dickinson). Los resultados se expresan como índice de reactividad plaquetaria (PRI, %).

Capacidad secretora de las plaquetas La secreción de plaquetas se probará por su capacidad para exponer la selectina P de superficie (CD62P) después de la activación con el agonista del péptido receptor de trombina (TRAP) como se publica en otra parte.

Complejos de plaquetas-leucocitos circulantes Las plaquetas activadas circulantes forman complejos con leucocitos a través de la interacción CD62P-PSGL. Estos complejos se cuantifican sobre una población de 5000 leucocitos. Los complejos se identifican mediante citometría de flujo como la población celular teñida con anti-CD41-PE (marcador de plaquetas) y anti-CD45-FITC (marcador de leucocitos) y se expresan como un porcentaje de leucocitos totales.

Criterios de valoración El resultado primario será la producción de sangre del tórax durante las primeras 24 horas. Cálculo del tamaño de la muestra: el sangrado solo con aspirina se estima en alrededor de 400 ± 200 ml después de la CABG (5). El sangrado excesivo se definirá por un incremento de al menos el 25% de este valor basal recogido a través de tubos torácicos durante las primeras 24 horas del postoperatorio. Los resultados secundarios serán la tasa de reexploración por sangrado excesivo, necesidad de transfusión, ventilación mecánica prolongada (>10 h) y duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos (>72 h).

Análisis estadístico Con una distribución estimada del 60%/40% entre los grupos de aspirina sola y aspirina + clopidogrel y asumiendo un riesgo alfa de 0,05 y un riesgo beta de 0,20 y una cantidad media de sangrado postoperatorio después de CABG en el grupo de aspirina sola de 400 +/- 200 mL, calculamos que se requieren al menos 136 pacientes en total (85 con aspirina sola y 51 con aspirina + clopidogrel) para demostrar que la cantidad de sangrado en la aspirina + clopidogrel no aumentó más del 25 % en comparación con el sangrado en el grupo de aspirina sola (estudio de no inferioridad).

Por último, suponiendo unas pocas pérdidas de seguimiento y varios problemas técnicos tras la recogida de muestras en el análisis de función plaquetaria, el número final de pacientes a incluir se estima en 150, por lo que la duración prevista de la inclusión será de 44 semanas.

Las variables categóricas se compararán mediante la prueba exacta de Fisher y las variables continuas mediante la prueba U de Mann-Witney. Los niveles de hemoglobina posoperatorios y los recuentos de plaquetas se compararán mediante el análisis de varianza para mediciones repetidas completadas mediante una prueba de Newman-Keuls para el análisis posterior a la prueba.

Dado que este estudio no es aleatorizado, es posible que los pacientes que reciben clopidogrel antes de la operación no tengan el mismo riesgo perioperatorio de sangrado excesivo que los que no lo reciben. Por lo tanto, realizaremos un ajuste de riesgo multivariable por separado para analizar el riesgo perioperatorio asociado con el tratamiento con clopidogrel. Para cada paciente, se calculará una puntuación de propensión, que indica la probabilidad de tener clopidogrel. El análisis de puntuación de propensión nos permitirá determinar si la terapia preoperatoria con clopidogrel se asocia de forma independiente con un mayor riesgo de sangrado postoperatorio excesivo. Todas las variables preoperatorias, así como los términos de interacción de segundo orden, se ingresarán en el modelo. La calibración y la discriminación del modelo logístico final se evaluarán utilizando las estadísticas de Hosmer-Lemeshow y la curva característica operativa del receptor, respectivamente. La comparación del sangrado medio entre varios grupos (según quintiles de puntuación de propensión) se realizará mediante análisis de varianza.

Los datos se expresarán como media+DE, mediana y percentiles 5 a 95 o porcentaje de pacientes según se especifique. Todos los valores P serán de dos colas y se requerirá un valor inferior a 0,05 para rechazar la hipótesis nula.

Referencias

1. Fox KAA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Beneficios y riesgos de la combinación de clopidogrel y aspirina en pacientes sometidos a revascularización quirúrgica por síndrome oronario agudo sin elevación del segmento ST. El clopidogrel en angina inestable para prevenir eventos isquémicos recurrentes (CURE) ensayo. Circulación. 2004, vol. 110, págs. 1202-1208.
2. El clopidogrel en angina inestable para prevenir eventos isquémicos recurrentes investigadores de ensayos. Efectos de clopidogrel además de aspirina en pacientes con síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST. N Engl J Med. 2001, 345, págs. 494-502.
3. Tuman KJ, McCarthy RJ, O'Connor CJ, McCarthy WE, Ivankovich AD. La aspirina no aumenta la transfusión de sangre alogénica en la cirugía arterial coronaria reoperatoria. Analgésico Anesth. 1996, vol. 83, págs. 1178-1184.
4. Dacey LJ, Muñoz JJ, Johnson ER, Leavitt BJ, Maloney CT, Morton JR,Olmstead EM, Birkmeyer JD, O'Connor GT para Northern New England Cardiovascular. Efecto del uso preoperatorio de aspirina sobre la mortalidad en pacientes con injerto de derivación de arteria coronaria. Ann Thorac Surg. 2000, vol. 70, págs. 1986-1990.
5. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, Léger Ph, Mercadier A, Leprince P, Bonnet N, Montalescot G, Riou B, Coriat P. Impacto de la aspirina con o sin clopidogrel en el sangrado posoperatorio y la transfusión de sangre en pacientes con cirugía coronaria tratados profilácticamente con una dosis baja de aprotinina. Eur Heart J. 2007, vol. 28, págs. 1025-1032.
6. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, Grupo, Estudio multicéntrico de investigación y fundación de isquemia preoperatoria, Investigación y educación sobre isquemia. El riesgo asociado con la aprotinina en la cirugía cardíaca. N Engl J Med. 2006, vol. 354(4), págs. 353-65.
7. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, Bussières JS, Côté D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Welles G , Clinch J, Pretorius R, para el investigador de BART. Una comparación de análogos de aprotinina y lisina en cirugía cardíaca de alto riesgo. N Engl J Med. 2008, vol. 358, 22, págs. 2319-2331.
8. Nuttal GAl, Gutiérrez MC, Dewey JD. Un estudio preliminar de un nuevo programa de dosificación de ácido tranexámico para cirugía cardíaca. Revista de anestesia cardiotorácica y vascular. 2008, vol. 22, 2, págs. 230-235.
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Transfusión de sustitutos de eritrocitos: productos, indicaciones, alternativas. Métodos generales y recomendaciones. Transfus Clin Biol. 2002, vol. 9, págs. 333-356.
10. Dupont A, Fontana P, Bachelot-Loza C, Reny JL, Bieche I, Desvard F, et al. Un polimorfismo intrónico en el gen PAR-1 está asociado con la densidad del receptor plaquetario y la respuesta a SFLLRN. Sangre 2003;101:1833-40.