冠動脈手術患者の術後出血に対するクロピドグレルとアスピリンの併用の影響 (ICARE)

クロピドグレルとアスピリンの併用が、トラネキサム酸で予防的に治療された冠動脈手術患者の術後出血と血小板機能に及ぼす影響。

はじめに アスピリンとクロピドグレルの併用により、急性冠症候群患者の主要な心臓イベントが減少することが知られています (1)(2)。 心臓手術においても、アスピリン治療は、術後出血を増加させることなく、冠動脈バイパス移植 (CABG) 後の主要な心血管イベントおよび術後死亡率を減少させることが示されています (3)(4)。 私たちの部門で行われた最近の研究では、Ouattaraとal。心臓手術において、アスピリンとクロピドグレルの併用は、アスピリン単独と比較して、手術中にアプロチニンを使用した場合、CABG 後の術後出血、輸血、または外科的再調査を増加させないことが示されています (5)。 結論として、著者らは、患者が手術前にこの関連性で治療された場合、アスピリンとクロピドグレルの中断はないと示唆した. 残念ながら、マンガノとアルの裁判以来。 (6) および BART 研究者 (7) のうち、ウシの肺組織に由来するプラスミン阻害剤であるアプロチニンは、安全上の理由から使用を中止しました。 したがって、医師は、出血を最小限に抑え、血液製剤への曝露を減らすために、不活性なプラスミノーゲンからプラスミンへの変換を阻害する合成分子であるトラネキサム酸を代わりに使用することを制限されています.

この研究の目的は、アプロチニンを使用した以前の研究によると、トラネキサム酸でも、アスピリン + クロピドグレル群の出血は、CABG 手術後のアスピリン単独群よりも 25% 重要ではないという仮説を検証することです。 本研究では、外科的処置の前にテストされた血小板の機能が、最初の 24 時間の出血のレベルと比較されます。

方法 患者の選択 この前向き観察研究は、フランス、パリのピティエ サルペトリエール病院の心臓病研究所で実施されます。 2009 年 12 月から 2010 年 11 月に開始する予定です。 患者のケアは、現在私たちの研究所で使用されている標準的な手順に準拠し、研究によって変更されることはありません。 血小板機能は、倫理委員会の承認後、残留血液サンプルで測定されます (Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France)。 書面によるインフォームド コンセントは、患者から要求されません。 ただし、それぞれに書面による情報が配信されます。 計画された11か月の調査中に、孤立した初めての冠動脈バイパス移植を受けるすべての患者が登録されます。 失敗した経皮的経管冠動脈形成術およびオフポンプ冠動脈手術に続いて、緊急処置のために入院した患者は除外されます。 抗血栓療法の管理は術後期間によって異なる可能性があるため、心肺バイパスからの離脱が困難なために機械的サポートまたは大動脈内バルーン ポンプが必要となる患者は除外します。 最後に、手術前 5 日以内に経口抗血小板薬を投与されていない患者、術前に血小板糖タンパク質 IIb/IIIa 阻害剤にさらされた患者、および血液疾患の既往のある患者はすべて除外します。 アスピリンとクロピドグレルで治療され、クロピドグレルが手術の5日以上前に中止される患者も除外されます。

術中管理 患者は、動脈および中心静脈カテーテル法で監視されます。 すべての患者は、少なくとも1つの抗血小板薬を投与されるため、術後出血のリスクが高いと見なされます。したがって、次の標準化されたプロトコルに従ってトラネキサム酸（Exacyl®、Sanofi-Aventis、パリ、フランス）が投与されます：10 mgの注入Nuttall らによって記述されているように、患者の腎機能に応じて、麻酔導入中に 20 分間 /kg を 20 分間注入し、続いて手術が終了するまで持続注入します。 (8) (下の表を参照)。 残りの術中管理は、以前に Ouattara らによって説明されたものと同じです。 (5)。 簡単に言えば、大動脈カニュレーションの前に、ヘパリンの初期負荷用量が外科医によって右心房に直接投与され、その後、体外循環中に追加のボーラスによって抗凝固が維持されます。 非拍動性心肺バイパスは、2.4 L/min/m2 の流量で確保されます。 心肺バイパス中の全身灌流の温度 (低体温 < 32 °C、軽度の低体温 32 ～ 36 ° C、および正常体温 > 36 ° C) は、主治医の裁量に委ねられます。 心肺バイパスの中止後、ヘパリンは硫酸プロタミンによって中和されます (術中に使用される総ヘパリン用量の 0.008 ～ 0.01 mg/IU)。 術中のセル サルベージが体系的に使用されます (Electa、Dideco、Mirandola、イタリア)。 心肺バイパスからの離脱が困難な場合の強心薬の使用は、主治医の裁量に委ねられます。 心肺バイパスの中止は、中心体温 (膀胱温度で推定) が 35°C を超えたときに行われます。

クレアチニン トラネキサム酸の投与量 < 140 µmol/L 2 mg/kg/h 140 - 290 µmol/L 1,5 mg/kg/h 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/h > 580 µmol/L 0,5 mg ／ｋｇ／ｈ 表：Ｎｕｔｔａｌｌらによる腎機能に応じたトラネキサム酸の投与。 (8)

術後の抗血栓療法 術後の早期抗血栓療法は、前述のように、集中治療室に到着してから 6 時間後に投与される 100 mg アスピリンの静脈内ボーラスに基づきます。 手術の翌日、エノキサパリン 40 mg を 1 日 1 回皮下投与します。 周術期の輸血は、フランス国家の推奨に従って行われます (9)。 併用抗血小板療法によって術前に治療された患者では、クロピドグレルは手術の翌日に再導入されます。

抗血小板療法の効率モニタリング

術前の血小板機能には以下が含まれます：

1. 血小板凝集試験 他の場所で公開されているように、Pascale Gaussem (INSERM U765、HEGP) によって採血後 3 時間以内に凝集試験が行われます (10)。 アスピリン効果を調査するためのアラキドン酸 1.5 および 2 mmol/l (Helena biosciences Europe)、グローバルな血小板機能を調査するためのホルム コラーゲン 1 μg/ml ( Nycomed Pharma) および ADP 10 および 20 µmol/l (Biopool) を使用して、クロピドグレルの効果を調べます。

   Multiplate® (IL) デバイスとさまざまなアゴニストを使用して、全血血小板インピーダンス凝集試験を実施します。

2. フローサイトメトリー アッセイ VASP リン酸化: クロピドグレル効果 VASP (血管拡張剤刺激リンタンパク質) は、FACScan フローサイトメーター (Becton Dickinson) で市販のキット (Platelet VASP; Diagnostica Stago、Biocytex) を使用して全血で測定されます。 結果は、血小板反応性指数 (PRI、%) として表されます。

血小板の分泌能力 血小板の分泌は、トロンビン受容体ペプチドアゴニスト (TRAP) による活性化後に表面 P-セレクチン (CD62P) を露出する能力によってテストされます。

循環血小板白血球複合体 循環活性化血小板は、CD62P-PSGL 相互作用を介して白血球と複合体を形成します。 これらの複合体は、5000 個の白血球の集団で定量化されます。 複合体は、抗 CD41-PE (血小板マーカー) と抗 CD45-FITC (白血球マーカー) の両方で染色された細胞集団としてフローサイトメトリーによって識別され、総白血球のパーセンテージとして表されます。

エンドポイント 主要な結果は、最初の 24 時間の胸部血液量です。 サイズサンプルの計算: アスピリン単独での出血は、CABG 後に約 400 ± 200 mL と推定されます (5)。 過度の出血は、手術後の最初の 24 時間の間に胸部チューブから収集されたこの基礎値の少なくとも 25% の増加によって定義されます。 副次的な結果は、過剰出血、輸血の必要性、人工呼吸器の延長 (> 10 時間)、および集中治療室の滞在時間 (> 72 時間) の再調査の割合です。

統計分析 アスピリン単独群とアスピリン + クロピドグレル群の間の推定分布は 60% / 40% で、アルファ リスクを 0.05、ベータ リスクを 0.20、アスピリン単独群の CABG 後の平均術後出血量を 400 と仮定します。 +/- 200 mL の場合、少なくとも 136 人の患者 (アスピリン単独で 85 人、アスピリン + クロピドグレルで 51 人) が、アスピリン + クロピドグレルでの出血量が、アスピリン単独群での出血（非劣性試験）。

最後に、数人の患者がフォローアップできず、血小板機能分析のサンプル収集後にいくつかの技術的な問題が発生したと仮定すると、含める患者の最終的な数は 150 と推定され、したがって、含まれる予測期間は 44 週間になります。

カテゴリ変数は、Fisher の正確確率検定を使用して比較され、連続変数は、Mann-Witney U 検定を使用して比較されます。 術後のヘモグロビンレベルと血小板数は、試験後の分析のためにニューマン・クールス試験を使用して完了した反復測定の分散分析を使用して比較されます。

この研究は無作為化されていないため、術前にクロピドグレルを投与された患者は、そうでない患者よりも周術期の過度の出血のリスクが同じではない可能性があります。 したがって、クロピドグレル治療に関連する周術期リスクを分析するために、個別の多変量リスク調整を実行します。 各患者について、クロピドグレルを有する可能性を示す傾向スコアが計算されます。 傾向スコア一致分析により、術前のクロピドグレル療法が術後の過度の出血のリスク増加と独立して関連しているかどうかを判断できます。 すべての術前変数と二次相互作用項がモデルに入力されます。 最終的なロジスティック モデルのキャリブレーションと識別は、Hosmer-Lemeshow 統計と受信者動作特性曲線をそれぞれ使用して評価されます。 いくつかのグループ間の平均出血の比較 (傾向スコアの五分位による) は、分散分析を使用して実行されます。

データは、指定された平均値 + SD、中央値、および 5 ～ 95 パーセンタイルまたは患者のパーセンテージとして表されます。 すべての P 値は両側となり、帰無仮説を棄却するには 0.05 未満の値が必要になります。

参考文献

1. Fox KAA、Mehta SR、Peters R、Zhao F、Lakkis N、Gersh BJ、Yusuf S.非 ST 上昇急性口腔症候群の外科的血行再建術を受ける患者におけるクロピドグレルとアスピリンの併用の利点とリスク。 再発性虚血性イベントを予防するための不安定狭心症におけるクロピドグレル (CURE) 試験。 循環。 ２００４年、Ｖｏｌ． 110、pp。 1202-1208。
2. 不安定狭心症におけるクロピドグレルは、虚血性イベントの再発を予防するための臨床試験の研究者です。 ST上昇のない急性冠症候群患者におけるアスピリンに加えてクロピドグレルの効果。 N Engl J Med. 2001, 345, pp. 494-502。
3. Tuman KJ、McCarthy RJ、O'Connor CJ、McCarthy WE、Ivankovich AD。 アスピリンは、冠動脈の再手術における同種輸血を増加させません。 Anesth Analg. １９９６年、Ｖｏｌ． 83、pp。 1178-1184。
4. Dacey LJ、Munoz JJ、Johnson ER、Leavitt BJ、Maloney CT、Morton JR、Olmstead EM、Birkmeyer JD、O'Connor GT がノーザン ニュー イングランド心臓血管に参加しました。 冠動脈バイパス移植患者の死亡率に対する術前アスピリン使用の影響。 アン胸部外科。 ２０００年、Ｖｏｌ． 70、pp。 1986年から1990年。
5. Ouattara A、Bouzguenda H、Le Manach Y、Léger Ph、Mercadier A、Leprince P、Bonnet N、Montalescot G、Riou B、Coriat P. 予防的に治療された冠動脈手術患者の術後出血および輸血に対するクロピドグレルの有無にかかわらずアスピリンの影響低用量のアプロチニンで。 Eur Heart J. 2007、Vol。 28、pp。 1025-1032。
6. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, Group, Multicenter Study of Preoperative Ischemia Research et Fondation, Ischemia Research and Education. 心臓手術におけるアプロチニンに関連するリスク。 N Engl J Med. ２００６年、Ｖｏｌ． 354(4)、ページ。 353-65。
7. Fergusson DA、Hébert PC、Mazer CD、Fremes S、MacAdams C、Murkin JM、Teoh K、Duke PC、Arellano R、Blajchman MA、Bussières JS、Côté D、Karski J、Martineau R、Robblee JA、Rodger M、Welles G 、クリンチ J、プレトリウス R、BART 捜査官用。 ハイリスク心臓手術におけるアプロチニンとリジン類似体の比較。 N Engl J Med. ２００８年、Ｖｏｌ． 358、22、pp。 2319-2331。
8. Nuttal GAl、Gutierrez MC、Dewey JD. 心臓手術のための新しいトラネキサム酸投与スケジュールの予備研究。 Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia。 ２００８年、Ｖｏｌ． 22、2、pp。 230-235。
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS)。 代用赤血球の輸血：製品、適応症、代替品。 一般的な方法と推奨事項。 Transfus Clin Biol。 ２００２年、Ｖｏｌ． 9、pp。 333-356。
10. Dupont A、Fontana P、Bachelot-Loza C、Reny JL、Bieche I、Desvard F、他 PAR-1 遺伝子のイントロン多型は、血小板受容体密度と SFLLRN への応答に関連しています。 血 2003;101:1833-40。