Wpływ skojarzenia klopidogrelu z aspiryną na krwawienia pooperacyjne u pacjentów po operacjach wieńcowych (ICARE)

Wpływ skojarzenia klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym na krwawienia pooperacyjne i czynność płytek krwi u pacjentów po operacjach wieńcowych leczonych profilaktycznie kwasem traneksamowym.

Wprowadzenie Wiadomo, że u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym dochodzi do zmniejszenia częstości występowania poważnych incydentów sercowych dzięki skojarzeniu aspiryny z klopidogrelem (1)(2). Również w kardiochirurgii wykazano, że leczenie aspiryną zmniejsza poważne incydenty sercowo-naczyniowe i śmiertelność w okresie pooperacyjnym po wszczepieniu pomostów aortalno-wieńcowych (CABG) bez wzrostu krwawienia pooperacyjnego (3)(4). W niedawnym badaniu przeprowadzonym na naszym wydziale, Ouattara i in. wykazali w kardiochirurgii, że połączenie aspiryny z klopidogrelem nie zwiększa krwawienia pooperacyjnego, transfuzji ani ponownej eksploracji chirurgicznej po CABG, gdy aprotynina jest stosowana podczas operacji, w porównaniu z samą aspiryną (5). Podsumowując, autorzy zasugerowali brak zakłóceń działania aspiryny i klopidogrelu, gdy pacjenci są leczeni tym związkiem przed operacją. Niestety, od czasu procesów Mangano i al. (6) i badaczy BART (7), aprotynina, inhibitor plazminy pochodzący z bydlęcych tkanek płuc, została wycofana ze względów bezpieczeństwa. Dlatego lekarze są powstrzymywani od stosowania zamiast tego kwasu traneksamowego, syntetycznej cząsteczki, która hamuje konwersję nieaktywnego plazminogenu do plazminy, aby zminimalizować krwawienie i zmniejszyć ekspozycję na produkty krwiopochodne.

Celem tego badania jest sprawdzenie hipotezy, że po operacji CABG również w przypadku kwasu traneksamowego krwawienia w grupie aspiryny + klopidogrelu nie są o 25% ważniejsze niż w grupie otrzymującej samą aspirynę, zgodnie z wcześniejszym badaniem z użyciem aprotyniny. W niniejszej pracy porównana zostanie funkcjonalność płytek krwi badanych przed zabiegiem chirurgicznym z poziomem krwawienia z pierwszych 24 godzin.

Metody Selekcja pacjentów To prospektywne badanie obserwacyjne zostanie przeprowadzone w Instytucie Kardiologii w szpitalu Pitié-Salpêtrière w Paryżu, we Francji. Rozpoczęcie planowane jest na grudzień 2009 r. – listopad 2010 r. Opieka nad pacjentami będzie zgodna ze standardowymi procedurami stosowanymi obecnie w naszym Instytucie, które nie zostaną zmodyfikowane przez badanie. Czynność płytek krwi zostanie zmierzona w resztkowych próbkach krwi, po zatwierdzeniu przez komisję etyczną (Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France). Od pacjentów nie wymaga się pisemnej świadomej zgody. Niemniej jednak dla każdego z nich zostanie dostarczona pisemna informacja. W ciągu planowanych 11 miesięcy badania, wszyscy pacjenci poddawani pierwszej izolowanej operacji pomostowania aortalno-wieńcowego zostaną włączeni do badania. Pacjenci przyjmowani w trybie pilnym po nieudanej przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych i operacjach wieńcowych bez użycia pompy zostaną wykluczeni. Ponieważ postępowanie w leczeniu przeciwzakrzepowym może różnić się w okresie pooperacyjnym, wykluczamy pacjentów, u których konieczne będzie mechaniczne wsparcie lub wewnątrzaortalna pompa balonowa w celu trudnego odstawienia od krążenia pozaustrojowego. Na koniec wykluczymy wszystkich pacjentów, którzy nie otrzymali żadnych doustnych leków przeciwpłytkowych w ciągu 5 dni przed operacją, tych, którzy byli narażeni przed operacją na inhibitory glikoproteiny płytkowej IIb/IIIa oraz pacjentów z chorobami hematologicznymi w wywiadzie. Pacjenci leczeni aspiryną i klopidogrelem, u których klopidogrel zostanie odstawiony na więcej niż 5 dni przed operacją, również zostaną wykluczeni.

Postępowanie śródoperacyjne Pacjenci będą monitorowani za pomocą cewnikowania tętniczego i żyły centralnej. Wszyscy pacjenci zostaną uznani za narażonych na wysokie ryzyko krwawienia pooperacyjnego, ponieważ otrzymają co najmniej jeden lek przeciwpłytkowy, a zatem kwas traneksamowy (Exacyl®, Sanofi-Aventis, Paryż, Francja) zgodnie z następującym znormalizowanym protokołem: infuzja 10 mg /kg przez 20 minut podczas indukcji znieczulenia, a następnie ciągły wlew aż do zakończenia operacji, w zależności od czynności nerek pacjentów, jak opisali Nuttall i in. (8) (Patrz tabela poniżej). Pozostała część postępowania śródoperacyjnego będzie taka sama, jak opisana wcześniej przez Ouattarę i in. (5). W skrócie, przed kaniulacją aorty, wstępna dawka nasycająca heparyny zostanie podana przez chirurga bezpośrednio do prawego przedsionka, a następnie antykoagulacja zostanie podtrzymana dodatkowym bolusem podczas krążenia pozaustrojowego. Niepulsacyjne krążenie pozaustrojowe zostanie zapewnione przy przepływie 2,4 l/min/m2. Temperaturę perfuzji ogólnoustrojowej podczas krążenia pozaustrojowego (hipotermia <32°C, łagodna hipotermia 32-36°C i normotermia >36°C) pozostawia się uznaniu prowadzącego chirurga. Po odstawieniu krążenia pozaustrojowego heparyna zostanie zobojętniona przez siarczan protaminy (0,008-0,01 mg/j.m. całkowitej dawki heparyny zastosowanej śródoperacyjnie). Systematycznie stosowane będzie śródoperacyjne odzyskiwanie komórek (Electa, Dideco, Mirandola, Włochy). Zastosowanie leków inotropowych w przypadku trudnego odstawienia od krążenia pozaustrojowego pozostawiono do uznania prowadzącego anestezjologa. Odstawienie krążenia pozaustrojowego nastąpi, gdy centralna temperatura ciała (oceniana na podstawie temperatury pęcherzykowej) przekroczy 35°C.

Kreatynina Dawka kwasu traneksamowego < 140 µmol/L 2 mg/kg/h 140 - 290 µmol/L 1,5 mg/kg/h 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/h > 580 µmol/L 0,5 mg /kg/h Tabela: dawkowanie kwasu traneksamowego w zależności od funkcji nerek, z Nuttall i in. (8)

Pooperacyjne leczenie przeciwzakrzepowe Wczesna pooperacyjna terapia przeciwzakrzepowa opierać się będzie na dożylnym bolusie 100 mg kwasu acetylosalicylowego podanym 6 godzin po przybyciu na oddział intensywnej terapii, jak opisano wcześniej. Dzień po zabiegu enoksaparyna w dawce 40 mg będzie podawana podskórnie raz dziennie. Okołooperacyjna transfuzja krwi zostanie przeprowadzona zgodnie z francuskimi zaleceniami krajowymi (9). U pacjentów leczonych przedoperacyjnie skojarzoną terapią przeciwpłytkową klopidogrel zostanie ponownie wprowadzony następnego dnia po operacji.

Monitorowanie skuteczności terapii przeciwpłytkowej

Przedoperacyjna czynność płytek krwi obejmuje:

1. Testy agregacji płytek krwi Badania agregacji zostaną przeprowadzone w ciągu 3 godzin po pobraniu krwi przez Pascale Gaussem (INSERM U765, HEGP), jak opublikowano w innym miejscu (10). Testy agregacji wykonuje się na osoczu bogatopłytkowym dostosowanym do 250x109/L płytek krwi z użyciem następujących agonistów: kwas arachidonowy 1,5 i 2 mmol/l (Helena biosciences Europe) w celu zbadania działania aspiryny, kolagen Horm 1 µg/ml w celu zbadania globalnej funkcji płytek ( Nycomed Pharma) oraz ADP 10 i 20 µmol/l (Biopool) w celu zbadania efektu klopidogrelu.

   Test agregacji impedancji płytek krwi pełnej zostanie przeprowadzony za pomocą urządzenia Multiplate® (IL) i różnych agonistów.

2. Testy cytometrii przepływowej Fosforylacja VASP: efekt klopidogrelu VASP (fosfoproteina stymulowana środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne) mierzy się w pełnej krwi za pomocą dostępnego w handlu zestawu (Platelet VASP; Diagnostica Stago, Biocytex) na cytometrze przepływowym FACScan (Becton Dickinson). Wyniki wyrażono jako wskaźnik reaktywności płytek krwi (PRI, %).

Zdolność wydzielnicza płytek krwi Wydzielanie płytek krwi będzie testowane na podstawie ich zdolności do eksponowania powierzchniowej selektyny P (CD62P) po aktywacji agonistą receptora trombiny (TRAP), jak opublikowano w innym miejscu.

Krążące kompleksy płytek krwi i leukocytów Krążące aktywowane płytki krwi tworzą kompleksy z leukocytami poprzez interakcję CD62P-PSGL. Kompleksy te oznacza się ilościowo na populacji 5000 leukocytów. Kompleksy identyfikuje się metodą cytometrii przepływowej jako populację komórek wybarwioną zarówno anty-CD41-PE (marker płytkowy), jak i anty-CD45-FITC (marker leukocytarny) i wyraża się jako procent wszystkich leukocytów.

Punkty końcowe Pierwszorzędowym wynikiem będzie wyrzut krwi z klatki piersiowej w ciągu pierwszych 24 godzin. Obliczenie wielkości próbki: krwawienie po zastosowaniu samej aspiryny szacuje się na około 400±200 ml po CABG (5). Nadmierne krwawienie zostanie określone jako przyrost o co najmniej 25% tej wartości podstawowej pobranej przez rurki w klatce piersiowej w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji. Drugorzędowymi wynikami będą wskaźnik ponownej eksploracji w przypadku nadmiernego krwawienia, konieczności transfuzji, przedłużonej wentylacji mechanicznej (> 10 h) i długości pobytu na oddziale intensywnej terapii (> 72 h).

Analiza statystyczna Przy szacowanym rozkładzie 60% / 40% pomiędzy grupami stosującymi samą aspirynę i grupę aspiryna + klopidogrel oraz przy założeniu ryzyka alfa wynoszącego 0,05 i ryzyka beta wynoszącego 0,20 oraz średniej ilości krwawień pooperacyjnych po CABG w grupie otrzymującej samą aspirynę wynoszącej 400 +/- 200 ml, obliczamy, że co najmniej 136 pacjentów (85 w samej aspirynie i 51 w aspirynie z klopidogrelem) musi wykazać, że ilość krwawień w grupie aspiryna + klopidogrel nie była większa niż o 25% w porównaniu z krwawienie w grupie z samą aspiryną (badanie bez niższości).

Wreszcie, zakładając, że kilku pacjentów straciło kontrolę i kilka problemów technicznych po pobraniu próbki do analizy funkcji płytek krwi, ostateczną liczbę pacjentów do włączenia szacuje się na 150, a zatem przewidywany czas włączenia wyniesie 44 tygodnie.

Zmienne kategorialne zostaną porównane za pomocą dokładnego testu Fishera, a zmienne ciągłe za pomocą testu U Manna-Witneya. Pooperacyjne poziomy hemoglobiny i liczba płytek krwi zostaną porównane przy użyciu analizy wariancji dla powtarzanych pomiarów wykonanych przy użyciu testu Newmana-Keulsa do analizy po teście.

Ponieważ badanie to nie jest randomizowane, pacjenci otrzymujący klopidogrel przed operacją mogą nie mieć takiego samego ryzyka nadmiernego krwawienia w okresie okołooperacyjnym, jak ci, którzy tego nie robią. Dlatego przeprowadzimy oddzielną wielowymiarową korektę ryzyka, aby przeanalizować ryzyko okołooperacyjne związane z leczeniem klopidogrelem. Dla każdego pacjenta zostanie obliczona ocena skłonności, wskazująca na prawdopodobieństwo posiadania klopidogrelu. Analiza typu propensity score-match pozwoli określić, czy przedoperacyjna terapia klopidogrelem jest niezależnie związana ze zwiększonym ryzykiem nadmiernego krwawienia pooperacyjnego. Do modelu zostaną wprowadzone wszystkie zmienne przedoperacyjne oraz warunki interakcji drugiego rzędu. Kalibracja i dyskryminacja końcowego modelu logistycznego zostaną ocenione odpowiednio za pomocą statystyki Hosmera-Lemeshow i krzywej charakterystyki działania odbiornika. Porównanie średniego krwawienia między kilkoma grupami (według kwintyli wskaźnika skłonności) zostanie przeprowadzone za pomocą analizy wariancji.

Dane zostaną wyrażone jako średnia + SD, mediana i 5-95 percentyl lub odsetek pacjentów, jak określono. Wszystkie wartości P będą dwustronne, a do odrzucenia hipotezy zerowej wymagana będzie wartość mniejsza niż 0,05.

Bibliografia

1. Fox KAA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Korzyści i ryzyko związane z połączeniem klopidogrelu i aspiryny u pacjentów poddawanych chirurgicznej rewaskularyzacji z powodu ostrego zespołu oronary bez uniesienia odcinka ST. Klopidogrel w niestabilnej dławicy piersiowej w celu zapobiegania nawracającym zdarzeniom niedokrwiennym (CURE). Krążenie. 2004, tom. 110, s. 1202-1208.
2. Klopidogrel w niestabilnej dławicy piersiowej, aby zapobiec nawracającym zdarzeniom niedokrwiennym, badają badacze. Wpływ klopidogrelu oprócz aspiryny u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi bez uniesienia odcinka ST. N angielski J Med. 2001, 345, s. 494-502.
3. Tuman KJ, McCarthy RJ, O'Connor CJ, McCarthy WE, Ivankovich AD. Aspiryna nie zwiększa allogenicznej transfuzji krwi w reoperacyjnej chirurgii wieńcowej. Znieczulenie Analg. 1996, tom. 83, str. 1178-1184.
4. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, Leavitt BJ, Maloney CT, Morton JR, Olmstead EM, Birkmeyer JD, O'Connor GT dla układu sercowo-naczyniowego w północnej Nowej Anglii. Wpływ przedoperacyjnego stosowania aspiryny na śmiertelność u pacjentów z pomostowaniem aortalno-wieńcowym. Ann Thorac Surg. 2000, tom. 70, s. 1986-1990.
5. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, Léger Ph, Mercadier A, Leprince P, Bonnet N, Montalescot G, Riou B, Coriat P. Wpływ aspiryny z klopidogrelem lub bez klopidogrelu na krwawienia pooperacyjne i transfuzje krwi u pacjentów po operacjach wieńcowych leczonych profilaktycznie z małą dawką aprotyniny. Eur Heart J. 2007, tom. 28, s. 1025-1032.
6. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, Group, Multicenter Study of Preoperative Ischemia Research et Fondation, Ischemia Research and Education. Ryzyko związane z aprotyniną w kardiochirurgii. N angielski J Med. 2006, tom. 354 ust. 4, s. 353-65.
7. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, Bussières JS, Côté D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Welles G , Clinch J, Pretorius R, dla badacza BART. Porównanie analogów aprotyniny i lizyny w kardiochirurgii wysokiego ryzyka. N angielski J Med. 2008, tom. 358, 22, s. 2319-2331.
8. Nuttal GAl, Gutierrez MC, Dewey JD. Wstępne badanie nowego harmonogramu dawkowania kwasu traneksamowego w kardiochirurgii. Dziennik znieczulenia kardiochirurgicznego i naczyniowego. 2008, tom. 22, 2, s. 230-235.
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Transfuzja substytutów erytrocytów: preparaty, wskazania, alternatywy. Ogólne metody i zalecenia. Transfus Clin Biol. 2002, tom. 9, str. 333-356.
10. Dupont A, Fontana P, Bachelot-Loza C, Reny JL, Bieche I, Desvard F i in. Polimorfizm intronowy w genie PAR-1 jest związany z gęstością receptorów płytkowych i odpowiedzią na SFLLRN. Krew 2003;101:1833-40.