관상동맥 수술 환자에서 클로피도그렐과 아스피린 병용이 수술 후 출혈에 미치는 영향 (ICARE)

클로피도그렐과 아스피린 병용이 트라넥삼산으로 예방적으로 치료받은 관상동맥 수술 환자에서 수술 후 출혈과 혈소판 기능에 미치는 영향.

서론 급성 관상동맥 증후군 환자에서 아스피린과 클로피도그렐의 병용으로 주요 심장 사건이 감소하는 것으로 알려져 있습니다(1)(2). 심장 수술에서도 아스피린 치료는 관상 동맥 우회술(CABG) 후 수술 후 출혈의 증가 없이 주요 심혈관 사건과 사망률을 감소시키는 것으로 나타났습니다(3)(4). 우리 부서에서 수행된 최근 연구에서 Ouattara와 al. 심장 수술에서 아스피린과 클로피도그렐의 병용은 아스피린 단독에 비해 수술 중 아프로티닌을 사용할 때 CABG 후 수술 후 출혈, 수혈 또는 외과적 재탐색을 증가시키지 않는다는 것을 보여주었습니다(5). 결론적으로 저자는 환자가 수술 전에 아스피린과 클로피도그렐의 연관성을 치료할 때 중단되지 않는다고 제안했다. 불행히도 Mangano와 al. (6) 및 BART 조사자(7) 중 소 폐 조직에서 유래한 플라스민 억제제인 ​​아프로티닌은 안전상의 이유로 사용이 중단되었습니다. 따라서 의사는 출혈을 최소화하고 혈액 제제에 대한 노출을 줄이기 위해 비활성 플라스미노겐이 플라스민으로 전환되는 것을 억제하는 합성 분자인 트라넥삼산을 대신 사용하는 것을 자제해야 합니다.

이 연구의 목적은 아프로티닌을 사용한 이전 연구에 따르면 tranexamic acid와 함께 CABG 수술 후 아스피린 + 클로피도그렐 그룹의 출혈이 아스피린 단독 그룹보다 25% 더 중요하지 않다는 가설을 테스트하는 것입니다. 본 연구에서는 수술 전에 검사한 혈소판의 기능을 첫 24시간 출혈 수준과 비교할 것입니다.

방법 환자 선택 이 전향적 관찰 연구는 프랑스 파리의 Pitié-Salpêtrière 병원의 심장 연구소에서 수행됩니다. 2009년 12월부터 2010년 11월까지 진행될 예정입니다. 환자 관리는 현재 우리 연구소에서 사용되는 표준 절차를 따르며 연구에 의해 수정되지 않습니다. 혈소판 기능은 윤리 위원회 승인(Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France) 후 잔여 혈액 샘플에서 측정됩니다. 서면 동의서는 환자에게 요청하지 않습니다. 그럼에도 불구하고 서면 정보는 각각에 대해 전달됩니다. 계획된 11개월의 조사 기간 동안 단독 관상동맥우회술을 처음으로 받는 모든 환자가 등록될 것입니다. 경피 경혈관 관상동맥 성형술 및 오프펌프 관상동맥 수술에 실패한 후 응급 절차를 위해 입원한 환자는 제외됩니다. 수술 후 항혈전제 요법의 관리가 다를 수 있기 때문에 심폐우회술을 떼기 어려운 기계적 지지대나 대동맥 내 풍선 펌프가 필요한 환자는 제외한다. 마지막으로, 수술 전 5일 이내에 경구용 항혈소판제를 투여받지 않은 환자, 수술 전 혈소판 당단백 IIb/IIIa 억제제에 노출된 환자, 혈액 질환 병력이 있는 환자는 모두 제외합니다. 아스피린과 클로피도그렐을 함께 복용하는 환자 중 수술 전 5일 이상 클로피도그렐을 중단하는 환자도 제외된다.

수술 중 관리 환자는 동맥 및 중심 정맥 카테터 삽입으로 모니터링됩니다. 모든 환자는 적어도 하나의 항혈소판제를 투여받으므로 다음 표준화 프로토콜에 따라 트라넥삼산(Exacyl®, Sanofi-Aventis, 프랑스 파리)을 투여하므로 수술 후 출혈 위험이 높은 것으로 간주됩니다. 10mg 주입 Nuttall 등이 기술한 바와 같이 환자의 신장 기능에 따라 마취 유도 시 20분 동안 /kg을 투여한 후 수술이 끝날 때까지 지속적으로 주입합니다. (8) (아래 표 참조). 나머지 수술 중 관리는 이전에 Ouattara와 al.이 설명한 것과 동일합니다. (5). 간단히 말해서, 대동맥 삽관 전에 초기 로딩 용량의 헤파린이 외과의사에 의해 우심방으로 직접 투여되고 체외 순환 동안 추가 볼루스에 의해 항응고가 유지됩니다. 무박동성 심폐 바이패스는 2.4L/min/m2의 유량에서 보장됩니다. 심폐 우회 동안 전신 관류 온도(저체온 <32°C, 경미한 저체온 32-36°C 및 정상 체온 >36°C)는 주치의의 재량에 따라 결정됩니다. 심폐 바이패스 중단 후 헤파린은 프로타민 설페이트에 의해 중화됩니다(수술 중 사용된 총 헤파린 용량의 0.008-0.01 mg/IU). Intraoperative cell salvage는 체계적으로 사용될 것입니다 (Electa, Dideco, Mirandola, Italy). 심폐 바이패스로 인한 어려운 이유에 대한 inotropes의 사용은 담당 마취과 의사의 재량에 맡겨집니다. 심폐 바이패스는 중심 체온(방광 온도로 추정)이 35°C 이상일 때 중단됩니다.

크레아티닌 트라넥삼산 용량 < 140 µmol/L 2 mg/kg/h 140 - 290 µmol/L 1,5 mg/kg/h 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/h > 580 µmol/L 0,5 mg /kg/h 표: 신장 기능에 따른 트라넥삼산 투여량, Nuttall 및 al. (8)

수술 후 항혈전 요법 초기 수술 후 항혈전 요법은 앞서 설명한 바와 같이 중환자실에 도착한 지 6시간 후에 아스피린 100mg을 정맥 주사하는 것을 기반으로 합니다. 수술 다음날 에녹사파린 40mg을 1일 1회 피하주사한다. 수술 전후 수혈은 French National 권장 사항(9)에 따라 수행됩니다. 수술 전 병합 항혈소판제 치료를 받은 환자의 경우 클로피도그렐을 수술 다음날 다시 투여한다.

항혈소판제 치료 효율 모니터링

수술 전 혈소판 기능에는 다음이 포함됩니다.

1. 혈소판 응집 시험 응집 연구는 다른 곳에서 발표된 바와 같이 Pascale Gaussem(INSERM U765, HEGP)에 의한 혈액 수집 후 3시간 이내에 수행됩니다(10). 다음 작용제를 사용하여 250x109/L 혈소판으로 조정된 혈소판이 풍부한 혈장에서 응집 테스트를 수행합니다: 아스피린 효과를 알아보기 위한 아라키돈산 1.5 및 2mmol/l(Helena biosciences Europe), 전체 혈소판 기능을 알아보기 위한 Horm 콜라겐 1µg/ml( Nycomed Pharma) 및 ADP 10 및 20 µmol/l(Biopool)를 사용하여 클로피도그렐 효과를 탐색합니다.

   전혈 혈소판 임피던스 응집 테스트는 Multiplate®(IL) 장치와 다양한 작용제를 사용하여 수행됩니다.

2. 유세포 분석 분석 VASP 인산화: 클로피도그렐 효과 VASP(혈관확장제-자극 인단백질)는 FACScan 유세포 분석기(Becton Dickinson)에서 상업용 키트(Platelet VASP; Diagnostica Stago, Biocytex)를 사용하여 전혈에서 측정됩니다. 결과는 혈소판 반응성 지수(PRI, %)로 표현된다.

혈소판의 분비 능력 혈소판 분비는 다른 곳에서 발표된 바와 같이 트롬빈 수용체 펩티드 작용제(TRAP)로 활성화한 후 표면 P-셀렉틴(CD62P)을 노출시키는 능력에 의해 시험될 것입니다.

순환 혈소판-백혈구 복합체 순환 활성화 혈소판은 CD62P-PSGL 상호작용을 통해 백혈구와 복합체를 형성합니다. 이러한 복합체는 5000개의 백혈구 집단에서 정량화됩니다. 복합체는 항-CD41-PE(혈소판 표지자) 및 항-CD45-FITC(백혈구 표지자) 모두로 염색된 세포 집단으로서 유동 세포측정법에 의해 식별되고 총 백혈구의 백분율로 표시됩니다.

종점 1차 결과는 처음 24시간 동안의 흉부 혈액 배출입니다. 크기 샘플 계산: CABG 후 아스피린 단독 출혈은 약 400±200 mL로 추정됩니다(5). 과도한 출혈은 수술 후 처음 24시간 동안 흉관을 통해 수집된 이 기본 값의 최소 25% 증가로 정의됩니다. 2차 결과는 과도한 출혈, 수혈 요구, 연장된 기계적 환기(>10시간) 및 중환자실 체류 기간(>72시간)에 대한 재탐색 비율이 될 것입니다.

통계분석 아스피린 단독군과 아스피린+클로피도그렐군 간 60%/40%의 추정 분포로 알파 위험도 0.05, 베타 위험도 0.20, 아스피린 단독군에서 CABG 후 평균 수술 후 출혈량을 400으로 가정 +/- 200 mL, 최소 136명의 환자(아스피린 단독 85명, 아스피린 + 클로피도그렐 51명)가 아스피린+클로피도그렐의 출혈량이 아스피린 단독군에서의 출혈(비열등성 연구).

마지막으로 혈소판 기능 분석에서 검체 채취 후 몇 명의 환자가 추적 실패하고 여러 기술적인 문제가 있다고 가정하면 최종 포함할 환자 수는 150명으로 추정되므로 예상 포함 기간은 44주가 될 것입니다.

범주형 변수는 Mann-Witney U 테스트를 사용하여 Fisher의 정확 테스트 및 연속 변수를 사용하여 비교됩니다. 수술 후 헤모글로빈 수준과 혈소판 수는 사후 테스트 분석을 위해 Newman-Keuls 테스트를 사용하여 완료된 반복 측정에 대한 분산 분석을 사용하여 비교됩니다.

이 연구는 무작위 배정되지 않았기 때문에 수술 전 클로피도그렐을 투여받은 환자는 그렇지 않은 환자보다 수술 전후 과다 출혈 위험이 동일하지 않을 수 있습니다. 따라서 클로피도그렐 치료와 관련된 수술 전후 위험을 분석하기 위해 별도의 다변수 위험 조정을 수행할 것입니다. 각 환자에 대해 클로피도그렐이 있을 가능성을 나타내는 성향 점수가 계산됩니다. 성향 점수 일치 분석을 통해 수술 전 클로피도그렐 요법이 수술 후 과도한 출혈의 위험 증가와 독립적으로 관련이 있는지 여부를 확인할 수 있습니다. 모든 수술 전 변수와 2차 상호작용 항이 모델에 입력됩니다. 최종 로지스틱 모델의 보정 및 판별은 각각 Hosmer-Lemeshow 통계 및 수신기 작동 특성 곡선을 사용하여 평가됩니다. 여러 그룹 간의 평균 출혈의 비교(성향 점수 5분위수에 따름)는 분산 분석을 사용하여 수행됩니다.

데이터는 평균+표준편차, 중앙값, 5-95번째 백분위수 또는 지정된 환자 비율로 표현됩니다. 모든 P-값은 양측이 되며 귀무 가설을 기각하려면 0.05 미만의 값이 필요합니다.

참조

1. Fox KAA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. 비 ST 상승 급성 구강 증후군에 대한 외과적 재관류술을 받는 환자에서 클로피도그렐과 아스피린 병용의 이점 및 위험. 재발성 허혈성 사건(CURE) 시험을 예방하기 위한 불안정 협심증에서의 클로피도그렐. 순환. 2004, Vol. 110쪽. 1202-1208.
2. 불안정 협심증에 대한 클로피도그렐은 재발성 허혈 사건을 예방하기 위해 조사관을 시험합니다. ST 분절 상승이 없는 급성관상동맥증후군 환자에서 아스피린과 클로피도그렐 병용의 효과. N Engl J Med. 2001, 345, pp. 494-502.
3. Tuman KJ, McCarthy RJ, O'Connor CJ, McCarthy WE, Ivankovich AD. 아스피린은 재수술 관상동맥 수술에서 동종 수혈을 증가시키지 않습니다. Anesth Analg. 1996, Vol. 83쪽. 1178-1184.
4. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, Leavitt BJ, Maloney CT, Morton JR, Olmstead EM, Birkmeyer JD, Northern New England Cardiovascular용 O'Connor GT. 관상동맥우회술 환자의 수술 전 아스피린 사용이 사망률에 미치는 영향. 앤 흉부 수술. 2000, Vol. 70쪽. 1986-1990.
5. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, Léger Ph, Mercadier A, Leprince P, Bonnet N, Montalescot G, Riou B, Coriat P. 클로피도그렐 유무에 관계없이 아스피린이 예방적으로 치료받은 관상동맥 수술 환자의 수술 후 출혈 및 수혈에 미치는 영향 저용량 아프로티닌으로 Eur Heart J. 2007, Vol. 28쪽. 1025-1032.
6. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, 그룹, 수술 전 허혈 연구 및 재단의 다기관 연구, 허혈 연구 및 교육. 심장 수술에서 아프로티닌과 관련된 위험. N Engl J Med. 2006, Vol. 354(4), pp. 353-65.
7. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, Bussières JS, Côté D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Welles G , BART 조사관을 위한 Clinch J, Pretorius R. 고위험 심장 수술에서 아프로티닌과 라이신 유사체의 비교. N Engl J Med. 2008, Vol. 358, 22, pp. 2319-2331.
8. Nuttal GAl, 구티에레즈 MC, 듀이 JD. 심장 수술을 위한 새로운 Tranexamic Acid 투약 일정에 대한 예비 연구. 심장 흉부 및 혈관 마취 저널. 2008, Vol. 22, 2, pp. 230-235.
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé(AFSSAPS). 적혈구 대용물의 수혈: 제품, 적응증, 대안. 일반적인 방법 및 권장 사항. Transfus Clin Biol. 2002, Vol. 9쪽. 333-356.
10. Dupont A, Fontana P, Bachelot-Loza C, Reny JL, Bieche I, Desvard F 등. PAR-1 유전자의 인트론 다형성은 혈소판 수용체 밀도 및 SFLLRN에 대한 반응과 관련이 있습니다. 혈액 2003;101:1833-40.