Effekten av kombination av klopidogrel med aspirin på postoperativ blödning hos kranskärlskirurgiska patienter (ICARE)

Inverkan av kombination av klopidogrel och acetylsalicylsyra på postoperativ blödning och blodplättsfunktioner hos kranskärlskirurgiska patienter som behandlas profylaktiskt med tranexamsyra.

Inledning Det är känt att större hjärthändelser reduceras hos patienter med akut koronarsyndrom genom en associering av acetylsalicylsyra med klopidogrel (1)(2). Även inom hjärtkirurgi har acetylsalicylsyrabehandling visat sig minska stora kardiovaskulära händelser och dödlighet i postoperativ period efter kransartär bypasstransplantation (CABG) utan någon ökning av postoperativ blödning (3)(4). I en nyligen genomförd studie utförd på vår avdelning, Ouattara och al. har vid hjärtkirurgi visat att kombinationen av acetylsalicylsyra med klopidogrel inte ökar postoperativ blödning, transfusion eller kirurgisk reexploration efter CABG när aprotinin används under operation, jämfört med enbart acetylsalicylsyra (5). Sammanfattningsvis föreslog författarna ingen störning av aspirin och klopidogrel när patienter behandlas med denna förening före operation. Tyvärr, eftersom rättegångarna mot Mangano och al. (6) och av BART-utredarna (7) har aprotinin, en plasminhämmare som härrör från bovina lungvävnader, dragits tillbaka av säkerhetsskäl. Därför är läkare begränsade till att istället använda tranexaminsyra, en syntetisk molekyl som hämmar omvandlingen av det inaktiva plasminogenet till plasmin, för att minimera blödningar och för att minska exponeringen för blodprodukter.

Syftet med denna studie är att testa hypotesen att även med tranexamsyra är blödning i gruppen acetylsalicylsyra + klopidogrel inte 25 % viktigare än i gruppen enbart aspirin efter CABG-operation, enligt den tidigare studien med aprotinin. I den föreliggande studien kommer funktionaliteten hos de blodplättar som testats före det kirurgiska ingreppet att jämföras med nivån på de första 24 timmarnas blödning.

Metoder Val av patienter Denna prospektiva observationsstudie kommer att genomföras vid Institute of Cardiology på sjukhuset Pitié-Salpêtrière, Paris, Frankrike. Det är planerat att starta i december 2009 till november 2010. Vården av patienter kommer att följa standardprocedurer som för närvarande används i vårt institut, som inte kommer att ändras av studien. Trombocytfunktionen kommer att mätas i restblodprover, efter godkännande av den etiska kommittén (Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France). Ett skriftligt informerat samtycke begärs inte från patienter. Icke desto mindre kommer skriftlig information att levereras för var och en av dem. Under de planerade 11 månaderna av undersökning kommer alla patienter som genomgår isolerad förstagångs kranskärlsbypasstransplantation att registreras. Patienter som tas in för akutingrepp efter misslyckad perkutan transluminal koronar angioplastik och off-pump kranskärlskirurgi kommer att exkluderas. Eftersom hanteringen av antitrombotisk terapi kan skilja sig åt under den postoperativa perioden, kommer vi att utesluta patienter där ett mekaniskt stöd eller en intra-aorta ballongpump kommer att krävas för en svår avvänjning från kardiopulmonell bypass. Slutligen kommer vi att utesluta alla patienter som inte kommer att ha fått några orala trombocythämmande medel inom 5 dagar före operationen, de som preoperativt har exponerats för trombocytglykoprotein IIb/IIIa-hämmare och de som tidigare haft hematologisk sjukdom. Patienter som behandlas med acetylsalicylsyra och klopidogrel och hos vilka klopidogrel kommer att stoppas mer än 5 dagar före operation kommer också att uteslutas.

Intraoperativ hantering Patienterna kommer att övervakas med arteriell och central venkateterisering. Alla patienter kommer att anses ha hög risk för postoperativ blödning eftersom de kommer att få minst ett trombocythämmande medel och därför kommer att administreras tranexamsyra (Exacyl®, Sanofi-Aventis, Paris, Frankrike) enligt följande standardiserade protokoll: infusion av 10 mg /kg i 20 minuter under anestesiinduktion, följt av en kontinuerlig infusion fram till slutet av operationen, enligt njurfunktionen hos patienter som beskrivs av Nuttall et al. (8) (Se tabellen nedan). Resten av intraoperativ hantering kommer att vara densamma som tidigare beskrivits av Ouattara och al. (5). Kortfattat, före aortakanylering, kommer en initial laddningsdos av heparin att administreras direkt av kirurgen i det högra förmaket och sedan kommer antikoagulationen att upprätthållas med ytterligare bolus under den extrakorporeala cirkulationen. Icke-pulserande kardiopulmonell bypass kommer att säkerställas vid ett flöde på 2,4 l/min/m2. Temperaturen för systemisk perfusion under kardiopulmonell bypass (hypotermi <32°C, mild hypotermi 32-36°C och normotermi >36°C) kommer att överlåtas till den behandlande kirurgen. Efter avbrytande av kardiopulmonell bypass kommer heparin att neutraliseras av protaminsulfat (0,008-0,01 mg/IE av den totala heparindosen används intraoperativt). Intraoperativ cellräddning kommer att användas systematiskt (Electa, Dideco, Mirandola, Italien). Användningen av inotroper för svår avvänjning från kardiopulmonell bypass kommer att överlåtas till den behandlande narkosläkaren. Avbrytande av kardiopulmonell bypass kommer att göras när den centrala kroppstemperaturen (uppskattad av vesikal temperatur) kommer att vara över 35°C.

Kreatinin Tranexamsyrados < 140 µmol/L 2 mg/kg/h 140 - 290 µmol/L 1,5 mg/kg/h 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/h > 580 µmol/L 0,5 mg /kg/h Tabell: dosering av tranexamsyra efter njurfunktion, från Nuttall och al. (8)

Postoperativ antitrombotisk behandling Den tidiga postoperativa antitrombotiska behandlingen kommer att baseras på intravenös bolus på 100 mg acetylsalicylsyra ges 6 timmar efter ankomsten till intensivvårdsavdelningen, som tidigare beskrivits. Dagen efter operationen kommer enoxaparin 40 mg att ges subkutant en gång dagligen. Den perioperativa blodtransfusionen kommer att göras enligt de franska nationella rekommendationerna (9). Hos patienter som behandlas preoperativt med kombinerad trombocytdämpande behandling, kommer klopidogrel att återinföras dagen efter operationen.

Övervakning av effektiviteten i antitrombocythrapi

Preoperativ trombocytfunktion kommer att inkludera:

1. Blodplättsaggregationstester Aggregationsstudier kommer att utföras inom 3 timmar efter blodinsamling av Pascale Gaussem (INSERM U765, HEGP), som publicerats på annat håll (10). Aggregationstester utförs på blodplättsrik plasma justerad till 250x109/L trombocyter med följande agonister: arakidonsyra 1,5 och 2 mmol/l (Helena biosciences Europe) för att utforska aspirineffekten, Hormkollagen 1 µg/ml för att utforska global trombocytfunktion ( Nycomed Pharma) och ADP 10 och 20 µmol/l (Biopool) för att utforska effekten av klopidogrel.

   Ett blodplättsimpedansaggregationstest kommer att utföras med hjälp av Multiplate® (IL)-enheten och olika agonister.

2. Flödescytometrianalyser VASP-fosforylering: klopidogreleffekt VASP (vasodilator-stimulerat fosfoprotein) mäts i helblod med ett kommersiellt kit (Platelet VASP; Diagnostica Stago, Biocytex) på en FACScan-flödescytometer (Becton Dickinson). Resultaten uttrycks som trombocytreaktivitetsindex (PRI, %).

Utsöndring av blodplättar Utsöndring av blodplättar kommer att testas genom deras förmåga att exponera yt-P-selektin (CD62P) efter aktivering med trombinreceptorpeptidagonisten (TRAP) som publicerats på annat håll.

Cirkulerande trombocyt-leukocytkomplex Cirkulerande aktiverade blodplättar bildar komplex med leukocyter via CD62P-PSGL-interaktion. Dessa komplex kvantifieras på en population av 5000 leukocyter. Komplex identifieras med flödescytometri som cellpopulationen färgad med både anti-CD41-PE (trombocytmarkör) och anti-CD45-FITC (leukocytmarkör) och uttrycks som en procentandel av totala leukocyter.

Slutpunkter Det primära resultatet kommer att vara blodproduktionen från bröstet under de första 24 timmarna. Beräkning av storleksprov: blödning med enbart acetylsalicylsyra uppskattas till cirka 400±200 ml efter CABG (5). Överdriven blödning kommer att definieras av en ökning på minst 25 % av detta basalvärde som samlas in genom bröströr under de första 24 timmarna efter operationen. Sekundära utfall kommer att vara graden av återutforskning för överdriven blödning, transfusionsbehov, förlängd mekanisk ventilation (>10 timmar) och vårdtiden på intensivvårdsavdelningen (>72 timmar).

Statistisk analys Med en uppskattad fördelning på 60% / 40% mellan enbart aspirin och acetylsalicylsyra + klopidogrel-grupper och med antagande av en alfa-risk på 0,05 och en beta-risk på 0,20 och en genomsnittlig mängd postoperativ blödning efter CABG i gruppen med enbart aspirin på 400 +/- 200 mL, vi beräknar att minst 136 patienter överhuvudtaget (85 i enbart aspirin och 51 i aspirin + klopidogrel) krävs för att visa att mängden blödning i aspirin+klopidogrel inte var mer än 25 % ökad jämfört med blödningen i gruppen med enbart aspirin (icke-underlägsenhetsstudie).

Slutligen, om man antar att ett fåtal patienter förlorat för uppföljning och flera tekniska problem efter provtagning i blodplättsfunktionsanalys, beräknas det slutliga antalet patienter som ska inkluderas till 150 och därför kommer den förväntade varaktigheten av inklusionen att vara 44 veckor.

Kategoriska variabler kommer att jämföras med Fishers exakta test och kontinuerliga variabler med Mann-Witney U-testet. Postoperativa hemoglobinnivåer och trombocytantal kommer att jämföras med användning av variansanalys för upprepade mätningar utförda med ett Newman-Keuls-test för post-testanalys.

Eftersom denna studie inte är randomiserad kan det hända att patienter som får klopidogrel preoperativt inte har samma perioperativa risk för kraftig blödning som de som inte gör det. Därför kommer vi att utföra en separat multivariabel riskjustering för att analysera den perioperativa risken förknippad med klopidogrelbehandling. För varje patient kommer en benägenhetspoäng att beräknas, som indikerar sannolikheten för att ha klopidogrel. Den benägenhetspoängmatchade analysen gör det möjligt för oss att avgöra om preoperativ klopidogrelbehandling är oberoende associerad med en ökad risk för överdriven postoperativ blödning. Alla preoperativa variabler samt andra ordningens interaktionstermer kommer att läggas in i modellen. Kalibrering och diskriminering av den slutliga logistiska modellen kommer att bedömas med hjälp av Hosmer-Lemeshow-statistiken respektive mottagarens funktionskurva. Jämförelse av medelblödning mellan flera grupper (enligt benägenhetspoängkvintiler) kommer att utföras med användning av variansanalys.

Data kommer att uttryckas som medelvärde+SD, median och 5:e-95:e percentilen eller procentandel av patienterna enligt specifikation. Alla P-värden kommer att vara tvåsvansade och ett värde mindre än 0,05 kommer att krävas för att förkasta nollhypotesen.

Referenser

1. Fox KAA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Fördelar och risker med kombinationen av klopidogrel och aspirin hos patienter som genomgår kirurgisk revaskularisering för akut oronarsyndrom utan ST-förhöjning. Studien med klopidogrel vid instabil angina för att förhindra återkommande ischemiska händelser (CURE). Omlopp. 2004, vol. 110, sid. 1202-1208.
2. Den klopidogrel i instabil angina för att förhindra återkommande ischemiska händelser prövningar utredare. Effekter av klopidogrel utöver acetylsalicylsyra hos patienter med akuta kranskärlssyndrom utan ST-segmentförhöjning. N Engl J Med. 2001, 345, sid. 494-502.
3. Tuman KJ, McCarthy RJ, O'Connor CJ, McCarthy WE, Ivankovich AD. Aspirin ökar inte allogen blodtransfusion vid reoperativ kranskärlskirurgi. Anesth Analg. 1996, vol. 83, sid. 1178-1184.
4. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, Leavitt BJ, Maloney CT, Morton JR, Olmstead EM, Birkmeyer JD, O'Connor GT för Northern New England Cardiovascular. Effekt av preoperativ acetylsalicylsyraanvändning på mortalitet hos patienter med kranskärlsbypasstransplantation. Ann Thorac Surg. 2000, vol. 70, sid. 1986-1990.
5. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, Léger Ph, Mercadier A, Leprince P, Bonnet N, Montalescot G, Riou B, Coriat P. Inverkan av aspirin med eller utan klopidogrel på postoperativ blödning och blodtransfusion hos koronarkirurgiska patienter som behandlas profylaktiskt med en låg dos aprotinin. Eur Heart J. 2007, vol. 28, sid. 1025-1032.
6. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, Group, Multicenter Study of Preoperative Ischemi Research et Fondation, Ischemi Research and Education. Risken förknippad med aprotinin vid hjärtkirurgi. N Engl J Med. 2006, vol. 354(4), sid. 353-65.
7. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, Bussières JS, Côté D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Welles G , Clinch J, Pretorius R, för BART-utredaren. En jämförelse av aprotinin- och lysinanaloger vid högriskhjärtkirurgi. N Engl J Med. 2008, vol. 358, 22, sid. 2319-2331.
8. Nuttal GAl, Gutierrez MC, Dewey JD. En preliminär studie av ett nytt doseringsschema för tranexamsyra för hjärtkirurgi. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2008, vol. 22, 2, sid. 230-235.
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Transfusion av erytrocytersättningar: produkter, indikationer, alternativ. Allmänna metoder och rekommendationer. Transfus Clin Biol. 2002, vol. 9, sid. 333-356.
10. Dupont A, Fontana P, Bachelot-Loza C, Reny JL, Bieche I, Desvard F, et al. En intronisk polymorfism i PAR-1-genen är associerad med blodplättsreceptordensitet och svaret på SFLLRN. Blood 2003;101:1833-40.