Влияние комбинации клопидогрела с аспирином на послеоперационное кровотечение у коронарно-хирургических больных (ICARE)

Влияние комбинации клопидогреля с аспирином на послеоперационное кровотечение и функции тромбоцитов у пациентов с коронарными хирургическими вмешательствами, профилактически получавших транексамовую кислоту.

Введение Известно, что у пациентов с острым коронарным синдромом частота серьезных сердечных событий снижается за счет комбинации аспирина с клопидогрелем (1) (2). В кардиохирургии также было показано, что лечение аспирином снижает серьезные сердечно-сосудистые события и смертность в послеоперационном периоде после аортокоронарного шунтирования (АКШ) без какого-либо увеличения послеоперационного кровотечения (3) (4). В недавнем исследовании, проведенном в нашем отделении, Ouattara и соавт. показали в кардиохирургии, что комбинация аспирина с клопидогрелем не увеличивает послеоперационное кровотечение, трансфузию или повторное хирургическое исследование после КШ, когда апротинин используется во время операции, по сравнению с аспирином в отдельности (5). В заключение авторы предположили, что аспирин и клопидогрел не нарушаются, когда пациенты лечатся этой ассоциацией перед операцией. К сожалению, после испытаний Мангано и др. (6) и исследователей BART (7), апротинин, ингибитор плазмина, полученный из тканей легкого крупного рогатого скота, был отозван из соображений безопасности. Поэтому врачи не могут использовать вместо нее транексамовую кислоту, синтетическую молекулу, которая ингибирует превращение неактивного плазминогена в плазмин, чтобы свести к минимуму кровотечение и уменьшить воздействие продуктов крови.

Целью данного исследования является проверка гипотезы о том, что при применении транексамовой кислоты кровотечение в группе аспирина + клопидогреля не на 25% выше, чем в группе, получавшей только аспирин, после операции АКШ, согласно предыдущему исследованию с использованием апротинина. В настоящем исследовании функциональность тромбоцитов, тестируемых перед хирургической процедурой, будет сравниваться с уровнем кровотечения в первые 24 часа.

Методы Отбор пациентов Это проспективное обсервационное исследование будет проводиться в Институте кардиологии больницы Питье-Сальпетриер, Париж, Франция. Запуск планируется с декабря 2009 по ноябрь 2010 года. Уход за пациентами будет соответствовать стандартным процедурам, используемым в настоящее время в нашем институте, которые не будут изменены в ходе исследования. Функция тромбоцитов будет измеряться в образцах остаточной крови после одобрения этического комитета (Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France). Письменное информированное согласие пациентов не запрашивается. Тем не менее, по каждому из них будет предоставлена ​​письменная информация. В течение запланированных 11 месяцев исследования будут включены все пациенты, впервые перенесшие изолированное аортокоронарное шунтирование. Пациенты, госпитализированные для неотложной процедуры после неудачной чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики и коронарной хирургии без искусственного кровообращения, будут исключены. Поскольку антитромботическая терапия может различаться в послеоперационном периоде, мы будем исключать пациентов, которым потребуется механическая поддержка или внутриаортальная баллонная контрпульсация для трудного отлучения от искусственного кровообращения. Наконец, мы исключаем всех пациентов, которые не получали каких-либо пероральных антитромбоцитарных препаратов в течение 5 дней до операции, тех, кто до операции подвергался воздействию ингибиторов гликопротеина тромбоцитов IIb/IIIa, и пациентов с гематологическими заболеваниями в анамнезе. Пациенты, получавшие аспирин и клопидогрел и у которых прием клопидогреля будет прекращен более чем за 5 дней до операции, также будут исключены.

Интраоперационное ведение Пациенты будут находиться под наблюдением с катетеризацией артерий и центральных вен. Все пациенты будут считаться подверженными высокому риску послеоперационного кровотечения, поскольку они будут получать по крайней мере один антитромбоцитарный препарат и, следовательно, будут получать транексамовую кислоту (Эксацил®, Санофи-Авентис, Париж, Франция) в соответствии со следующим стандартизированным протоколом: инфузия 10 мг /кг в течение 20 минут во время индукции анестезии с последующей непрерывной инфузией до конца операции в зависимости от функции почек у пациентов, как описано Nuttall et al. (8) (см. таблицу ниже). В остальном интраоперационное ведение будет таким же, как описано ранее Ouattara и соавт. (5). Вкратце, перед катетеризацией аорты хирург вводит начальную нагрузочную дозу гепарина непосредственно в правое предсердие, а затем антикоагулянтная терапия будет поддерживаться дополнительным болюсом во время экстракорпорального кровообращения. Непульсирующее искусственное кровообращение будет обеспечено при потоке 2,4 л/мин/м2. Температура системной перфузии при искусственном кровообращении (гипотермия <32°С, легкая гипотермия 32-36°С и нормотермия >36°С) остается на усмотрение лечащего хирурга. После прекращения искусственного кровообращения гепарин нейтрализуется протаминсульфатом (0,008–0,01 мг/МЕ от общей дозы гепарина, используемой интраоперационно). Будет систематически использоваться интраоперационное спасение клеток (Electa, Dideco, Mirandola, Италия). Использование инотропов для трудного отлучения от аппарата искусственного кровообращения остается на усмотрение лечащего анестезиолога. Прекращение искусственного кровообращения будет сделано, когда центральная температура тела (оцениваемая по везикальной температуре) будет выше 35°C.

Креатинин Доза транексамовой кислоты < 140 мкмоль/л 2 мг/кг/ч 140–290 мкмоль/л 1,5 мг/кг/ч 291–580 мкмоль/л 1 мг/кг/ч > 580 мкмоль/л 0,5 мг /кг/ч Таблица: дозировка транексамовой кислоты в зависимости от функции почек по Nuttall and al. (8)

Послеоперационная антитромботическая терапия Ранняя послеоперационная антитромботическая терапия будет основана на внутривенном болюсном введении 100 мг аспирина через 6 часов после поступления в отделение интенсивной терапии, как описано ранее. На следующий день после операции эноксапарин 40 мг будет вводиться один раз в день подкожно. Периоперационное переливание крови будет проводиться в соответствии с французскими национальными рекомендациями (9). Пациентам, получавшим перед операцией комбинированную антитромбоцитарную терапию, клопидогрел будет повторно введен на следующий день после операции.

Мониторинг эффективности антитромбоцитарной терапии

Предоперационная функция тромбоцитов будет включать:

1. Тесты агрегации тромбоцитов Исследования агрегации будут проводиться в течение 3 часов после забора крови с помощью Pascale Gaussem (INSERM U765, HEGP), как опубликовано в другом месте (10). Тесты агрегации проводят на богатой тромбоцитами плазме, доведенной до 250x109/л тромбоцитов, с использованием следующих агонистов: арахидоновая кислота 1,5 и 2 ммоль/л (Helena biosciences Europe) для изучения эффекта аспирина, гормон коллаген 1 мкг/мл для изучения общей функции тромбоцитов ( Никомед Фарма) и АДФ 10 и 20 мкмоль/л (Биопул) для изучения эффекта клопидогреля.

   Тест импеданса агрегации тромбоцитов цельной крови будет проводиться с использованием устройства Multiplate® (IL) и различных агонистов.

2. Проточная цитометрия анализирует фосфорилирование VASP: эффект клопидогрела на VASP (вазодилататорно-стимулированный фосфопротеин) измеряют в цельной крови с помощью коммерческого набора (Platelet VASP; Diagnostica Stago, Biocytex) на проточном цитометре FACScan (Becton Dickinson). Результаты выражают в виде индекса реактивности тромбоцитов (PRI, %).

Секреторная способность тромбоцитов Секреция тромбоцитов будет проверяться по их способности подвергать воздействию поверхностный P-селектин (CD62P) после активации пептидным агонистом рецептора тромбина (TRAP), как опубликовано в другом месте.

Циркулирующие тромбоцитарно-лейкоцитарные комплексы Циркулирующие активированные тромбоциты образуют комплексы с лейкоцитами посредством взаимодействия CD62P-PSGL. Эти комплексы количественно оценивают на популяции из 5000 лейкоцитов. Комплексы идентифицируют с помощью проточной цитометрии как клеточную популяцию, окрашенную как анти-CD41-PE (маркер тромбоцитов), так и анти-CD45-FITC (маркер лейкоцитов), и выражают в процентах от общего числа лейкоцитов.

Конечные точки Первичным результатом будет объем грудной клетки в течение первых 24 часов. Расчет размера выборки: кровотечение при приеме только аспирина оценивается примерно в 400±200 мл после АКШ (5). Чрезмерное кровотечение будет определяться приростом не менее 25% от этого базального значения, собранного через дренажные трубки в течение первых 24 часов после операции. Вторичными результатами будут частота повторных обследований по поводу чрезмерного кровотечения, потребности в переливании крови, длительной искусственной вентиляции легких (> 10 часов) и продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии (> 72 часов).

Статистический анализ При расчетном распределении 60% / 40% между группами, получающими только аспирин, и группами, получающими только аспирин + клопидогрель, и допущением альфа-риска 0,05 и бета-риска 0,20 и среднего количества послеоперационных кровотечений после КШ в группе только аспирина 400 +/- 200 мл, мы подсчитали, что всего требуется не менее 136 пациентов (85 в группе аспирина и 51 в группе аспирин + клопидогрель), чтобы продемонстрировать, что количество кровотечений в группе аспирин + клопидогрель увеличилось не более чем на 25% по сравнению с кровотечение в группе, получавшей только аспирин (исследование неполноценности).

Наконец, если предположить, что несколько пациентов выбыли из-под наблюдения и возникли некоторые технические проблемы после сбора образцов для анализа функции тромбоцитов, окончательное число пациентов, которые будут включены, оценивается в 150 человек, и, таким образом, прогнозируемая продолжительность включения составит 44 недели.

Категориальные переменные будут сравниваться с использованием точного критерия Фишера и непрерывных переменных с использованием U-критерия Манна-Уитни. Послеоперационные уровни гемоглобина и количество тромбоцитов будут сравниваться с использованием дисперсионного анализа для повторных измерений, выполненных с использованием теста Ньюмана-Кеулса для послетестового анализа.

Поскольку это исследование не является рандомизированным, у пациентов, получавших клопидогрел до операции, может не быть такого же периоперационного риска чрезмерного кровотечения, как у тех, кто этого не делал. Поэтому мы проведем отдельную многопараметрическую корректировку риска для анализа периоперационного риска, связанного с лечением клопидогрелом. Для каждого пациента будет рассчитана оценка склонности, указывающая на вероятность наличия клопидогрела. Анализ сопоставления показателей предрасположенности позволит нам определить, связана ли предоперационная терапия клопидогрелом с повышенным риском чрезмерного послеоперационного кровотечения. В модель будут введены все предоперационные переменные, а также условия взаимодействия второго порядка. Калибровка и различение окончательной логистической модели будут оцениваться с использованием статистики Хосмера-Лемешоу и кривой рабочих характеристик приемника соответственно. Сравнение среднего кровотечения между несколькими группами (в соответствии с квинтилями оценки предрасположенности) будет выполняться с использованием дисперсионного анализа.

Данные будут выражены как среднее + стандартное отклонение, медиана и 5-95-й процентили или процент пациентов, как указано. Все P-значения будут двусторонними, и для отклонения нулевой гипотезы потребуется значение менее 0,05.

Рекомендации

1. Fox KAA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Преимущества и риски комбинации клопидогрела и аспирина у пациентов, перенесших хирургическую реваскуляризацию по поводу острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Клопидогрел при нестабильной стенокардии для предотвращения повторных ишемических событий (CURE). Тираж. 2004, Том. 110, с. 1202-1208.
2. Клопидогрел при нестабильной стенокардии для предотвращения повторных ишемических событий исследуется исследователями. Эффекты клопидогреля в дополнение к аспирину у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. N Engl J Med. 2001, 345, с. 494-502.
3. Туман К.Дж., Маккарти Р.Дж., О'Коннор С.Дж., Маккарти В.Е., Иванкович А.Д. Аспирин не увеличивает количество аллогенных гемотрансфузий при повторных операциях на коронарных артериях. Анест Анальг. 1996, Том. 83, с. 1178-1184.
4. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, Leavitt BJ, Maloney CT, Morton JR, Olmstead EM, Birkmeyer JD, O'Connor GT для сердечно-сосудистых заболеваний Северной Новой Англии. Влияние предоперационного приема аспирина на смертность у пациентов с коронарным шунтированием. Энн Торак Серг. 2000, Том. 70, с. 1986-1990 гг.
5. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, Léger Ph, Mercadier A, Leprince P, Bonnet N, Montalescot G, Riou B, Coriat P. Влияние аспирина с клопидогрелом или без него на послеоперационное кровотечение и переливание крови у пациентов с коронарными хирургическими вмешательствами, получавших профилактическое лечение с низкой дозой апротинина. Европейское сердце J. 2007, Vol. 28, с. 1025-1032.
6. Мангано Д.Т., Тюдор И.К., Дитцель С., Группа, Многоцентровое исследование предоперационных исследований ишемии и фонд, Исследование и образование ишемии. Риск, связанный с апротинином в кардиохирургии. N Engl J Med. 2006, Том. 354(4), с. 353-65.
7. Фергюссон Д.А., Эберт П.С., Мазер К.Д., Фремес С., МакАдамс С., Муркин Дж.М., Тео К., Дюк П.С., Арельяно Р., Блайхман М.А., Бюссьер Дж.С., Кот Д., Карски Дж., Мартино Р., Роббли Дж.А., Роджер М., Уэллс Дж. , Клинч Дж., Преториус Р., для следователя BART. Сравнение аналогов апротинина и лизина в кардиохирургии высокого риска. N Engl J Med. 2008, Том. 358, 22, с. 2319-2331.
8. Nuttal GAl, Gutierrez MC, Dewey JD. Предварительное исследование новой схемы дозирования транексамовой кислоты для кардиохирургии. Журнал кардиоторакальной и сосудистой анестезии. 2008, Том. 22, 2, с. 230-235.
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Переливание заменителей эритроцитов: продукты, показания, альтернативы. Общие методы и рекомендации. Трансфус Клин Биол. 2002, Том. 9, с. 333-356.
10. Дюпон А., Фонтана П., Бачело-Лоза С., Рени Дж.Л., Биш И., Десвард Ф. и др. Интронный полиморфизм в гене PAR-1 связан с плотностью рецепторов тромбоцитов и реакцией на SFLLRN. Кровь 2003; 101:1833-40.