Effekt av kombinasjon av klopidogrel med aspirin på postoperativ blødning hos koronarkirurgiske pasienter (ICARE)

Påvirkning av kombinasjon av klopidogrel med aspirin på postoperativ blødning og blodplatefunksjoner hos koronarkirurgiske pasienter behandlet profylaktisk med traneksamsyre.

Innledning Det er kjent at store hjertehendelser reduseres hos pasienter med akutt koronarsyndrom ved assosiasjon av aspirin og klopidogrel (1)(2). Også i hjertekirurgi har aspirinbehandling vist seg å redusere store kardiovaskulære hendelser og dødelighet i postoperativ periode etter koronar bypass grafting (CABG) uten noen økning av postoperativ blødning (3)(4). I en nylig studie utført i vår avdeling, Ouattara og al. har vist ved hjertekirurgi at kombinasjonen av aspirin med klopidogrel ikke øker postoperativ blødning, transfusjon eller kirurgisk reutforsking etter CABG når aprotinin brukes under operasjon, sammenlignet med aspirin alene (5). Avslutningsvis foreslo forfatterne ingen forstyrrelse av aspirin og klopidogrel når pasienter behandles med denne assosiasjonen før operasjonen. Dessverre, siden rettssakene til Mangano og al. (6) og av BART-etterforskerne (7) er aprotinin, en plasminhemmer avledet fra bovint lungevev, trukket tilbake av sikkerhetsgrunner. Derfor er leger tilbakeholdne til å bruke i stedet tranexamsyre, et syntetisk molekyl som hemmer omdannelsen av det inaktive plasminogenet til plasmin, for å minimere blødninger og for å redusere eksponering for blodprodukter.

Målet med denne studien er å teste hypotesen om at også med tranexamsyre er blødning i aspirin + klopidogrel-gruppen ikke 25 % viktigere enn i aspirin-alene-gruppen etter CABG-operasjon, ifølge den forrige studien med aprotinin. I denne studien vil funksjonaliteten til blodplatene som ble testet før den kirurgiske prosedyren sammenlignes med nivået på de første 24 timers blødninger.

Metoder Utvalg av pasienter Denne prospektive observasjonsstudien vil bli utført ved Institutt for kardiologi ved Pitié-Salpêtrière Hospital, Paris, Frankrike. Det er planlagt å starte i desember 2009 til november 2010. Pleie av pasienter vil samsvare med standardprosedyrer som for tiden brukes i vårt institutt, som ikke vil bli endret av studien. Blodplatefunksjonen vil bli målt i gjenværende blodprøver, etter godkjenning av etisk komité (Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France). Det bes ikke om skriftlig informert samtykke fra pasienter. Det vil likevel bli levert skriftlig informasjon for hver av dem. I løpet av de planlagte 11 månedene med undersøkelse vil alle pasienter som gjennomgår isolert førstegangs koronar bypass-transplantasjon, bli registrert. Pasienter innlagt for akuttprosedyre, etter mislykket perkutan transluminal koronar angioplastikk og off-pump koronarkirurgi, vil bli ekskludert. Fordi behandling av antitrombotisk terapi kan variere i løpet av den postoperative perioden, vil vi ekskludere pasienter der en mekanisk støtte eller intra-aorta ballongpumpe vil være nødvendig for en vanskelig avvenning fra kardiopulmonal bypass. Til slutt vil vi ekskludere alle pasienter som ikke vil ha fått noen orale antiplate-hemmere innen 5 dager før operasjonen, de som vil ha vært preoperativt eksponert for blodplateglykoprotein IIb/IIIa-hemmere, og de med en historie med hematologisk sykdom. Pasienter som behandles med aspirin og klopidogrel og hvor klopidogrel vil bli stoppet mer enn 5 dager før operasjon, vil også bli ekskludert.

Intraoperativ behandling Pasienter vil bli overvåket med arterielle og sentrale venekateteriseringer. Alle pasienter vil bli vurdert å ha høy risiko for postoperativ blødning, da de vil få minst ett blodplatehemmende middel og derfor vil bli administrert tranexamsyre (Exacyl®, Sanofi-Aventis, Paris, Frankrike) i henhold til følgende standardiserte protokoll: infusjon av 10 mg /kg i 20 minutter under anestesiinduksjon, etterfulgt av en kontinuerlig infusjon til slutten av operasjonen, i henhold til nyrefunksjonen til pasientene som beskrevet av Nuttall et al. (8) (Se tabellen nedenfor). Resten av intraoperativ ledelse vil være den samme som tidligere beskrevet av Ouattara og al. (5). Kort fortalt, før aortakanylering, vil en initial belastningsdose av heparin bli administrert direkte av kirurgen i høyre atrium, og deretter vil antikoagulasjonen opprettholdes av ytterligere bolus under den ekstrakorporale sirkulasjonen. Ikke-pulserende kardiopulmonal bypass vil sikres ved en strømning på 2,4 L/min/m2. Temperaturen på systemisk perfusjon under kardiopulmonal bypass (hypotermi <32°C, mild hypotermi 32-36°C og normotermi >36°C) vil overlates til den behandlende kirurgen. Etter seponering av kardiopulmonal bypass vil heparin nøytraliseres av protaminsulfat (0,008-0,01 mg/IE av total heparindose intraoperativt brukt). Intraoperativ celleberging vil bli systematisk brukt (Electa, Dideco, Mirandola, Italia). Bruk av inotroper ved vanskelig avvenning fra kardiopulmonal bypass vil overlates til behandlende anestesilege. Seponering av kardiopulmonal bypass vil bli gjort når den sentrale kroppstemperaturen (estimert ved vesikal temperatur) vil være over 35°C.

Kreatinin Tranexamsyredose < 140 µmol/L 2 mg/kg/t 140 - 290 µmol/L 1,5 mg/kg/t 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/t > 580 µmol/L 0,5 mg /kg/h Tabell: dosering av tranexamsyre etter nyrefunksjon, fra Nuttall og al. (8)

Postoperativ antitrombotisk behandling Den tidlige postoperative antitrombotiske behandlingen vil være basert på intravenøs bolus på 100 mg aspirin gitt 6 timer etter ankomst til intensivavdelingen, som tidligere beskrevet. Dagen etter operasjonen vil enoksaparin 40 mg gis subkutant én gang daglig. Den perioperative blodoverføringen vil bli utført i henhold til de franske nasjonale anbefalingene (9). Hos pasienter som er preoperativt behandlet med kombinert blodplatehemmende behandling, vil klopidogrel re-introduseres dagen etter operasjonen.

Effektivitetsovervåking av antiblodplatebehandling

Preoperativ blodplatefunksjon vil omfatte:

1. Blodplateaggregasjonstester Aggregasjonsstudier vil bli utført innen 3 timer etter blodinnsamling av Pascale Gaussem (INSERM U765, HEGP), som publisert andre steder (10). Aggregasjonstester utføres på blodplaterikt plasma justert til 250x109/L blodplater ved bruk av følgende agonister: arakidonsyre 1,5 og 2 mmol/l (Helena biosciences Europe) for å utforske aspirineffekten, Horm kollagen 1 µg/ml for å utforske global blodplatefunksjon ( Nycomed Pharma) og ADP 10 og 20 µmol/l (Biopool) for å utforske klopidogrel-effekten.

   En blodplateimpedansaggregeringstest vil bli utført ved bruk av Multiplate® (IL)-enheten og forskjellige agonister.

2. Flowcytometrianalyser VASP-fosforylering: klopidogreleffekt VASP (vasodilator-stimulert fosfoprotein) måles i fullblod med et kommersielt sett (Platelet VASP; Diagnostica Stago, Biocytex) på et FACScan flowcytometer (Becton Dickinson). Resultatene er uttrykt som blodplatereaktivitetsindeksen (PRI, %).

Sekretorisk kapasitet til blodplater Blodplatesekresjon vil bli testet ved deres evne til å eksponere overflate P-selektin (CD62P) etter aktivering med trombinreseptorpeptidagonisten (TRAP) som publisert andre steder.

Sirkulerende blodplate-leukocyttkomplekser Sirkulerende aktiverte blodplater danner komplekser med leukocytter via CD62P-PSGL interaksjon. Disse kompleksene er kvantifisert på en populasjon på 5000 leukocytter. Komplekser identifiseres ved flowcytometri som cellepopulasjonen farget med både anti-CD41-PE (blodplatemarkør) og anti-CD45-FITC (leukocyttmarkør) og uttrykkes som en prosentandel av totale leukocytter.

Endepunkter Det primære resultatet vil være blodproduksjonen fra brystet i løpet av de første 24 timene. Størrelsesprøveberegning: blødning med aspirin alene er beregnet til rundt 400±200 ml etter CABG (5). Overdreven blødning vil bli definert av en økning på minst 25 % av denne basalverdien samlet gjennom brystrør i løpet av de første 24 postoperative timene. Sekundære utfall vil være frekvensen av re-utforskning for overdreven blødning, transfusjonsbehov, forlenget mekanisk ventilasjon (>10 timer), og intensivavdelingens liggetid (>72 timer).

Statistisk analyse Med en estimert fordeling på 60 % / 40 % mellom aspirin alene og aspirin + klopidogrel grupper og antatt en alfa risiko på 0,05 og en beta risiko på 0,20 og en gjennomsnittlig mengde postoperativ blødning etter CABG i aspirin-alene gruppen på 400 +/- 200 mL, beregner vi at minst 136 pasienter i det hele tatt (85 i aspirin alene og 51 i aspirin + klopidogrel) er nødvendig for å demonstrere at blødningsmengden i aspirin+klopidogrel ikke var mer enn 25 % økt sammenlignet med blødningen i gruppen av aspirin alene (ikke-inferioritetsstudie).

Til slutt, forutsatt at noen få pasienter mistet oppfølgingen og flere tekniske problemer etter prøvetaking i blodplatefunksjonsanalyse, er det endelige antallet pasienter som skal inkluderes estimert til å være 150, og dermed vil den anslåtte varigheten av inklusjonen være 44 uker.

Kategoriske variabler vil bli sammenlignet med Fishers eksakte test og kontinuerlige variabler ved å bruke Mann-Witney U-testen. Postoperative hemoglobinnivåer og blodplatetall vil bli sammenlignet ved bruk av variansanalyse for gjentatte målinger utført ved bruk av en Newman-Keuls test for post-test analyse.

Siden denne studien ikke er randomisert, kan det hende at pasienter som får klopidogrel preoperativt ikke har samme perioperative risiko for kraftig blødning enn de som ikke gjør det. Derfor vil vi utføre separat multivariabel risikojustering for å analysere den perioperative risikoen forbundet med klopidogrelbehandling. For hver pasient vil en tilbøyelighetsskåre, som indikerer sannsynligheten for å ha klopidogrel, beregnes. Den tilbøyelighetsscore-matchede analysen vil gjøre det mulig for oss å avgjøre om preoperativ klopidogrelbehandling er uavhengig assosiert med økt risiko for overdreven postoperativ blødning. Alle preoperative variabler samt andreordens interaksjonstermer vil legges inn i modellen. Kalibrering og diskriminering av den endelige logistikkmodellen vil bli vurdert ved hjelp av henholdsvis Hosmer-Lemeshow-statistikken og mottakerens driftskarakteristikk. Sammenligning av gjennomsnittlig blødning mellom flere grupper (i henhold til tilbøyelighetsskårkvintiler) vil bli utført ved bruk av variansanalyse.

Data vil bli uttrykt som gjennomsnitt+SD, median og 5.-95. persentil eller prosentandel av pasienter som spesifisert. Alle P-verdier vil være to-halede og en verdi mindre enn 0,05 vil være nødvendig for å forkaste nullhypotesen.

Referanser

1. Fox KAA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Fordeler og risikoer ved kombinasjonen av klopidogrel og aspirin hos pasienter som gjennomgår kirurgisk revaskularisering for akutt oronarsyndrom uten ST-elevasjon. Klopidogrel i ustabil angina for å forhindre tilbakevendende iskemiske hendelser (CURE) studie. Sirkulasjon. 2004, vol. 110, s. 1202-1208.
2. Den klopidogrel i ustabil angina for å forhindre tilbakevendende iskemiske hendelser utprøvere. Effekter av klopidogrel i tillegg til aspirin hos pasienter med akutte koronare syndromer uten ST-segmentheving. N Engl J Med. 2001, 345, s. 494-502.
3. Tuman KJ, McCarthy RJ, O'Connor CJ, McCarthy WE, Ivankovich AD. Aspirin øker ikke allogen blodoverføring ved reoperativ koronarkirurgi. Anesth Analg. 1996, vol. 83, s. 1178-1184.
4. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, Leavitt BJ, Maloney CT, Morton JR, Olmstead EM, Birkmeyer JD, O'Connor GT for Northern New England Cardiovascular. Effekt av preoperativ aspirinbruk på dødelighet hos pasienter med koronar bypasstransplantasjon. Ann Thorac Surg. 2000, vol. 70, s. 1986-1990.
5. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, Léger Ph, Mercadier A, Leprince P, Bonnet N, Montalescot G, Riou B, Coriat P. Påvirkning av aspirin med eller uten klopidogrel på postoperativ blødning og blodtransfusjon hos koronarkirurgiske pasienter behandlet profylaktisk med en lav dose aprotinin. Eur Heart J. 2007, Vol. 28, s. 1025-1032.
6. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, Group, Multicenter Study of Preoperative Ischemi Research et Fondation, Ischemi Research and Education. Risikoen forbundet med aprotinin ved hjertekirurgi. N Engl J Med. 2006, vol. 354(4), s. 353-65.
7. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, Bussières JS, Côté D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Welles G , Clinch J, Pretorius R, for BART-etterforskeren. En sammenligning av aprotinin og lysinanaloger ved høyrisiko hjertekirurgi. N Engl J Med. 2008, vol. 358, 22, s. 2319-2331.
8. Nuttal GAl, Gutierrez MC, Dewey JD. En foreløpig studie av en ny doseringsplan for tranexamsyre for hjertekirurgi. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2008, vol. 22, 2, s. 230-235.
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Transfusjon av erytrocytterstatninger: produkter, indikasjoner, alternativer. Generelle metoder og anbefalinger. Transfus Clin Biol. 2002, vol. 9, s. 333-356.
10. Dupont A, Fontana P, Bachelot-Loza C, Reny JL, Bieche I, Desvard F, et al. En intronisk polymorfisme i PAR-1-genet er assosiert med platereseptortetthet og responsen på SFLLRN. Blood 2003;101:1833-40.