Klopidogreelin ja aspiriinin yhdistelmän vaikutus leikkauksen jälkeiseen verenvuotoon sepelvaltimokirurgisilla potilailla (ICARE)

Klopidogreelin ja aspiriinin yhdistelmän vaikutus leikkauksen jälkeiseen verenvuotoon ja verihiutaleiden toimintaan sepelvaltimokirurgiapotilailla, joita hoidettiin profylaktisesti traneksaamihapolla.

Johdanto Aspiriinin ja klopidogreelin yhdistämisen tiedetään vähentävän merkittäviä sydäntapahtumia potilailla, joilla on akuutti koronaarioireyhtymä (1) (2). Myös sydänkirurgiassa aspiriinihoidon on osoitettu vähentävän suuria sydän- ja verisuonitapahtumia ja kuolleisuutta leikkauksen jälkeisenä aikana sepelvaltimon ohitusleikkauksen (CABG) jälkeen lisäämättä leikkauksen jälkeistä verenvuotoa (3) (4). Tuoreessa osastollamme tehdyssä tutkimuksessa Ouattara ym. ovat osoittaneet sydänkirurgiassa, että aspiriinin ja klopidogreelin yhdistelmä ei lisää leikkauksen jälkeistä verenvuotoa, verensiirtoa tai leikkauksen uudelleentutkimusta CABG:n jälkeen, kun aprotiniinia käytetään leikkauksen aikana, verrattuna pelkkään aspiriiniin (5). Yhteenvetona kirjoittajat ehdottivat, että aspiriinin ja klopidogreelin käyttöä ei häiritä, kun potilaita hoidetaan tällä yhdistelmällä ennen leikkausta. Valitettavasti Manganon ja muiden kokeiden jälkeen. (6) ja BART-tutkijoista (7) aprotiniini, naudan keuhkokudoksista peräisin oleva plasmiini-inhibiittori, on poistettu turvallisuussyistä. Siksi lääkäreitä ei pidä käyttää sen sijaan traneksaamihappoa, synteettistä molekyyliä, joka estää inaktiivisen plasminogeenin muuttumisen plasmiiniksi verenvuodon minimoimiseksi ja verivalmisteille altistumisen vähentämiseksi.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on testata hypoteesia, että myös traneksaamihapolla verenvuoto aspiriini + klopidogreeli -ryhmässä ei ole 25 % tärkeämpää kuin pelkän aspiriinin ryhmässä CABG-leikkauksen jälkeen edellisen aprotiniinitutkimuksen mukaan. Tässä tutkimuksessa ennen leikkausta testattujen verihiutaleiden toimivuutta verrataan ensimmäisen 24 tunnin verenvuodon tasoon.

Menetelmät Potilaiden valinta Tämä prospektiivinen havainnointitutkimus suoritetaan Pitié-Salpêtrièren sairaalan kardiologisessa instituutissa Pariisissa, Ranskassa. Sen on tarkoitus alkaa joulukuusta 2009 marraskuuhun 2010. Potilaiden hoito tapahtuu instituutissamme tällä hetkellä käytössä olevien standardimenetelmien mukaisesti, joita tutkimus ei muuta. Verihiutaleiden toiminta mitataan jäännösverinäytteistä eettisen komitean (Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France) hyväksynnän jälkeen. Potilaalta ei vaadita kirjallista suostumusta. Jokaisesta heistä toimitetaan kuitenkin kirjalliset tiedot. Suunnitellun 11 kuukauden tutkimuksen aikana kaikki potilaat, joille tehdään eristetty ensimmäinen sepelvaltimon ohitusleikkaus, otetaan mukaan. Potilaat, jotka on otettu kiireelliseen menettelyyn epäonnistuneen perkutaanisen transluminaalisen sepelvaltimon angioplastian ja pumpun ulkopuolisen sepelvaltimon leikkauksen jälkeen, suljetaan pois. Koska antitromboottisen hoidon hallinta voi vaihdella leikkauksen jälkeisenä aikana, jätämme pois potilaat, joilta tarvitaan mekaanista tukea tai aortansisäistä pallopumppua vaikeaan vieroitushoitoon kardiopulmonaalisesta ohitushoidosta. Lopuksi suljemme pois kaikki potilaat, jotka eivät ole saaneet suun kautta otettavia verihiutaleiden vastaisia ​​aineita 5 päivän kuluessa ennen leikkausta, ne, jotka ovat altistuneet ennen leikkausta verihiutaleiden glykoproteiini IIb/IIIa:n estäjille, ja potilaat, joilla on ollut hematologinen sairaus. Potilaat, joita hoidetaan aspiriinilla ja klopidogreelilla ja joiden klopidogreelin käyttö lopetetaan yli 5 päivää ennen leikkausta, myös suljetaan pois.

Intraoperatiivinen hoito Potilaita seurataan valtimoiden ja keskuslaskimoiden katetroin. Kaikilla potilailla katsotaan olevan suuri postoperatiivisen verenvuodon riski, koska he saavat vähintään yhtä verihiutaleiden estoainetta ja siksi heille annetaan traneksaamihappoa (Exacyl®, Sanofi-Aventis, Pariisi, Ranska) seuraavan standardoidun protokollan mukaisesti: 10 mg:n infuusio /kg 20 minuutin ajan anestesian induktion aikana, jota seuraa jatkuva infuusio leikkauksen loppuun saakka, potilaiden munuaistoiminnan mukaan, kuten Nuttall et ai. (8) (Katso alla oleva taulukko). Muu intraoperatiivinen hallinta on samaa kuin aiemmin Ouattara ja al. (5). Lyhyesti sanottuna, ennen aortan kanylointia, kirurgi antaa aloitusannoksen hepariinia suoraan oikeaan eteiseen ja sitten antikoagulaatiota ylläpidetään lisäboluksella kehonulkoisen verenkierron aikana. Pulssiton kardiopulmonaalinen ohitus varmistetaan virtauksella 2,4 l/min/m2. Systeemisen perfuusion lämpötila kardiopulmonaalisen ohituksen aikana (hypotermia <32°C, lievä hypotermia 32-36°C ja normotermia >36°C) jätetään hoitavan kirurgin päätettäväksi. Kardiopulmonaarisen ohitusleikkauksen lopettamisen jälkeen hepariini neutraloidaan protamiinisulfaatilla (0,008-0,01 mg/IU leikkauksen aikana käytetystä hepariinin kokonaisannoksesta). Intraoperatiivista solupelastusta käytetään systemaattisesti (Electa, Dideco, Mirandola, Italia). Inotrooppien käyttö vaikeaan vieroitushoitoon kardiopulmonaalisesta ohitushoidosta jätetään hoitavan anestesiologin harkinnan varaan. Kardiopulmonaalinen ohitusleikkaus keskeytetään, kun kehon keskilämpötila (arvioitu rakkulalämpötilan perusteella) on yli 35 °C.

Kreatiniini Traneksaamihappoannos < 140 µmol/L 2 mg/kg/h 140 - 290 µmol/L 1,5 mg/kg/h 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/h > 580 µmol/L 0,5 mg /kg/h Taulukko: traneksaamihapon annostus munuaisten toiminnan mukaan, Nuttall ym. (8)

Leikkauksen jälkeinen antitromboottinen hoito Varhainen postoperatiivinen antitromboottinen hoito perustuu 100 mg aspiriinin suonensisäiseen bolukseen, joka annetaan 6 tuntia teho-osastolle saapumisen jälkeen, kuten aiemmin on kuvattu. Leikkauksen jälkeisenä päivänä enoksapariinia 40 mg annetaan kerran vuorokaudessa ihon alle. Perioperatiivinen verensiirto suoritetaan Ranskan kansallisten suositusten mukaisesti (9). Potilaille, jotka ovat saaneet ennen leikkausta yhdistelmähoitoa verihiutaleiden estohoidolla, klopidogreeli otetaan uudelleen käyttöön leikkauksen jälkeisenä päivänä.

Trombosyyttihoidon tehokkuuden seuranta

Leikkausta edeltävä verihiutaletoiminto sisältää:

1. Verihiutaleiden aggregaatiotestit Aggregaatiotutkimukset suoritetaan 3 tunnin sisällä Pascale Gaussemin (INSERM U765, HEGP) veren ottamisesta, kuten muualla on julkaistu (10). Aggregaatiotestit suoritetaan verihiutalepitoisella plasmalla, joka on säädetty 250x109/l verihiutaleiksi seuraavilla agonisteilla: arakidonihappo 1,5 ja 2 mmol/l (Helena Biosciences Europe) aspiriinivaikutuksen tutkimiseksi, hormoni kollageeni 1 µg/ml maailmanlaajuisen verihiutaleiden toiminnan tutkimiseksi ( Nycomed Pharma) ja ADP 10 ja 20 µmol/l (Biopool) klopidogreelin vaikutuksen tutkimiseksi.

   Kokoveren verihiutaleiden impedanssiaggregaatiotesti suoritetaan Multiplate® (IL) -laitteella ja erilaisilla agonisteilla.

2. Virtaussytometriset määritykset VASP-fosforylaatio: klopidogreelivaikutus VASP (vasodilataattoristimuloitu fosfoproteiini) mitataan kokoverestä kaupallisella pakkauksella (Platelet VASP; Diagnostica Stago, Biocytex) FACScan-virtaussytometrillä (Becton Dickinson). Tulokset ilmaistaan ​​verihiutaleiden reaktiivisuusindeksinä (PRI, %).

Verihiutaleiden erityskyky Verihiutaleiden eritystä testataan niiden kyvyllä paljastaa pinta-P-selektiini (CD62P) sen jälkeen, kun ne on aktivoitu trombiinireseptoripeptidiagonistilla (TRAP), kuten muualla on julkaistu.

Verenkierrossa olevat verihiutale-leukosyyttikompleksit Verenkierrossa aktivoidut verihiutaleet muodostavat komplekseja leukosyyttien kanssa CD62P-PSGL-vuorovaikutuksen kautta. Nämä kompleksit kvantifioidaan 5000 leukosyytin populaatiolla. Kompleksit tunnistetaan virtaussytometrialla solupopulaatioksi, joka on värjätty sekä anti-CD41-PE:llä (verihiutalemarkkeri) että anti-CD45-FITC:llä (leukosyyttimarkkeri), ja ilmaistaan ​​prosenttiosuutena leukosyyttien kokonaismäärästä.

Päätepisteet Ensisijainen tulos on rintakehän veren eritys ensimmäisen 24 tunnin aikana. Näytteen koon laskeminen: verenvuoto pelkällä aspiriinilla on arvioitu noin 400 ± 200 ml CABG:n jälkeen (5). Liiallinen verenvuoto määritellään lisäyksellä, joka on vähintään 25 % tästä perusarvosta, joka kerätään rintaputkien kautta ensimmäisen 24 leikkauksen jälkeisen tunnin aikana. Toissijaisia ​​tuloksia ovat liiallisen verenvuodon, verensiirron tarpeen, pitkittyneen mekaanisen ventilaation (> 10 h) ja teho-osaston oleskelun kesto (> 72 h) uudelleentutkinnan määrä.

Tilastollinen analyysi Arvioitu jakauma 60 % / 40 % pelkän aspiriinin ja aspiriini + klopidogreeli -ryhmien välillä ja oletetaan alfariskiksi 0,05 ja beetariskiksi 0,20 ja keskimääräiseksi postoperatiivisen verenvuodon määräksi CABG:n jälkeen pelkän aspiriinia saaneessa ryhmässä 400 +/- 200 ml, laskemme, että vähintään 136 potilasta (85 pelkkää aspiriinia ja 51 aspiriinia + klopidogreelia) tarvitaan osoittamaan, että verenvuodon määrä aspiriini+klopidogreelilla ei lisääntynyt enempää kuin 25 % verrattuna verenvuoto pelkällä aspiriinilla -ryhmässä (non inferiority -tutkimus).

Lopuksi, jos oletetaan, että muutama potilas on kadonnut seurannassa ja useita teknisiä ongelmia näytteenoton jälkeen verihiutaleiden toiminta-analyysissä, lopulliseksi sisällytettävien potilaiden lukumääräksi arvioidaan 150 ja siten sisällyttämisen ennustettu kesto on 44 viikkoa.

Kategorisia muuttujia verrataan käyttämällä Fisherin tarkkaa testiä ja jatkuvia muuttujia Mann-Witney U -testillä. Leikkauksen jälkeisiä hemoglobiinitasoja ja verihiutaleiden määrää verrataan käyttämällä varianssianalyysiä toistuvissa mittauksissa, jotka on suoritettu käyttäen Newman-Keuls-testiä testin jälkeiseen analyysiin.

Koska tätä tutkimusta ei ole satunnaistettu, klopidogreelia ennen leikkausta saavilla potilailla ei ehkä ole samaa perioperatiivisen liiallisen verenvuodon riskiä kuin niillä, jotka eivät saa sitä. Tästä syystä teemme erillisen monimuuttujan riskinarvioinnin klopidogreelihoitoon liittyvän perioperatiivisen riskin analysoimiseksi. Kullekin potilaalle lasketaan taipumuspisteet, jotka osoittavat klopidogreelin saamisen todennäköisyyden. Pisteytysalttiusanalyysin avulla voimme määrittää, liittyykö preoperatiiviseen klopidogreelihoitoon itsenäisesti lisääntynyt liiallisen postoperatiivisen verenvuodon riski. Malliin syötetään kaikki preoperatiiviset muuttujat sekä toisen asteen vuorovaikutustermit. Lopullisen logistisen mallin kalibrointia ja erottelua arvioidaan käyttämällä Hosmer-Lemeshow-tilastoa ja vastaanottimen toimintakäyrää. Keskimääräisen verenvuodon vertailu useiden ryhmien välillä (taipumuspisteiden kvintiilien mukaan) suoritetaan käyttämällä varianssianalyysiä.

Tiedot ilmaistaan ​​keskiarvo+SD, mediaani ja 5.–95. prosenttipisteet tai potilaiden prosenttiosuus määritellyllä tavalla. Kaikki P-arvot ovat kaksisuuntaisia, ja nollahypoteesin hylkäämiseen vaaditaan arvo, joka on pienempi kuin 0,05.

Viitteet

1. Fox KAA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Klopidogreelin ja aspiriinin yhdistelmän edut ja riskit potilailla, joille tehdään kirurginen revaskularisaatio akuutin oronaarisen oireyhtymän ilman ST-kohotusta vuoksi. Klopidogreeli epästabiilissa angina pectoriassa toistuvien iskeemisten tapahtumien estämiseksi (CURE) -tutkimus. Levikki. 2004, voi. 110, s. 1202-1208.
2. Klopidogreeli epästabiilissa angina pectoriassa toistuvien iskeemisten tapahtumien estämiseksi tutkijat. Klopidogreelin vaikutukset aspiriinin lisäksi potilailla, joilla on akuutti sepelvaltimon oireyhtymä ilman ST-segmentin nousua. N Engl J Med. 2001, 345, s. 494-502.
3. Tuman KJ, McCarthy RJ, O'Connor CJ, McCarthy WE, Ivankovich AD. Aspiriini ei lisää allogeenista verensiirtoa reoperatiivisessa sepelvaltimoleikkauksessa. Anesth Analg. 1996, voi. 83, s. 1178-1184.
4. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, Leavitt BJ, Maloney CT, Morton JR, Olmstead EM, Birkmeyer JD, O'Connor GT Northern New England Cardiovascularille. Preoperatiivisen aspiriinin käytön vaikutus kuolleisuuteen sepelvaltimon ohitusleikkauspotilailla. Ann Thorac Surg. 2000, voi. 70, s. 1986-1990.
5. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, Léger Ph, Mercadier A, Leprince P, Bonnet N, Montalescot G, Riou B, Coriat P. Aspiriinin vaikutus klopidogreelin kanssa tai ilman sitä leikkauksen jälkeiseen verenvuotoon ja verensiirtoon sepelvaltimokirurgisilla potilailla, joita hoidetaan profylaktisesti pienellä aprotiniiniannoksella. Eur Heart J. 2007, Voi. 28, s. 1025-1032.
6. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, ryhmä, Preoperative Ischemia Research et Fondation monikeskustutkimus, Ischemia Research and Education. Aprotiniiniin liittyvä riski sydänleikkauksessa. N Engl J Med. 2006, voi. 354(4), s. 353-65.
7. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, Bussières JS, Côté D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Welles G , Clinch J, Pretorius R, BART-tutkijalle. Aprotiniini- ja lysiinianalogien vertailu korkean riskin sydänkirurgiassa. N Engl J Med. 2008, voi. 358, 22, s. 2319-2331.
8. Nuttal GAL, Gutierrez MC, Dewey JD. Alustava tutkimus uudesta traneksaamihapon annostusaikataulusta sydänkirurgiassa. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2008, voi. 22, 2, s. 230-235.
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Punasolujen korvikkeiden verensiirto: tuotteet, käyttöaiheet, vaihtoehdot. Yleiset menetelmät ja suositukset. Transfus Clin Biol. 2002, voi. 9, s. 333-356.
10. Dupont A, Fontana P, Bachelot-Loza C, Reny JL, Bieche I, Desvard F, et ai. Introninen polymorfismi PAR-1-geenissä liittyy verihiutaleiden reseptoritiheyteen ja vasteeseen SFLLRN:lle. Blood 2003; 101:1833-40.