Virkning af kombination af clopidogrel med aspirin på postoperativ blødning hos koronarkirurgiske patienter (ICARE)

Indvirkning af kombination af clopidogrel med aspirin på postoperativ blødning og blodpladefunktioner hos koronarkirurgiske patienter behandlet profylaktisk med tranexamsyre.

Introduktion Større hjertehændelser vides at blive reduceret hos patienter med akut koronarsyndrom ved en associering af aspirin med clopidogrel (1)(2). Også inden for hjertekirurgi har aspirinbehandling vist sig at reducere større kardiovaskulære hændelser og dødelighed i postoperativ periode efter koronararterie bypass grafting (CABG) uden nogen stigning i postoperativ blødning (3)(4). I en nylig undersøgelse udført i vores afdeling, Ouattara og al. har vist i hjertekirurgi, at kombinationen af ​​aspirin med clopidogrel ikke øger postoperativ blødning, transfusion eller kirurgisk genudforskning efter CABG, når aprotinin anvendes under operation, sammenlignet med aspirin alene (5). Som konklusion foreslog forfatterne ingen forstyrrelse af aspirin og clopidogrel, når patienter behandles med denne forening før operation. Desværre, da forsøgene mod Mangano og al. (6) og af BART-forskerne (7) er aprotinin, en plasminhæmmer afledt af bovint lungevæv, blevet trukket tilbage af sikkerhedsmæssige årsager. Derfor er læger tilbageholdende med i stedet at bruge tranexamsyre, et syntetisk molekyle, der hæmmer omdannelsen af ​​det inaktive plasminogen til plasmin, for at minimere blødning og for at reducere eksponeringen for blodprodukter.

Formålet med denne undersøgelse er at teste hypotesen om, at også med tranexamsyre er blødning i aspirin + clopidogrel-gruppen ikke 25 % vigtigere end i gruppen med aspirin alene efter CABG-operation, ifølge den tidligere undersøgelse med aprotinin. I nærværende undersøgelse vil funktionaliteten af ​​de blodplader, der blev testet før det kirurgiske indgreb, blive sammenlignet med niveauet af de første 24 timers blødning.

Metoder Udvælgelse af patienter Denne prospektive observationsundersøgelse vil blive udført på Institut for Kardiologi på Pitié-Salpêtrière Hospital, Paris, Frankrig. Det er planlagt at starte i december 2009 til november 2010. Behandling af patienter vil være i overensstemmelse med standardprocedurer, der i øjeblikket anvendes i vores institut, som ikke vil blive ændret af undersøgelsen. Blodpladefunktionen vil blive målt i resterende blodprøver efter godkendelse af den etiske komité (Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France). Der anmodes ikke om et skriftligt informeret samtykke fra patienterne. Ikke desto mindre vil der blive leveret skriftlig information for hver af dem. I løbet af de planlagte 11 måneders undersøgelse vil alle patienter, der gennemgår isoleret første gangs koronararterie-by-pass-transplantation, blive indskrevet. Patienter indlagt til akut procedure efter mislykket perkutan transluminal koronar angioplastik og off-pump koronarkirurgi vil blive udelukket. Fordi antitrombotisk behandling kan variere i den postoperative periode, vil vi udelukke patienter, hvor en mekanisk støtte eller en intra-aorta ballonpumpe vil være påkrævet for en vanskelig fravænning fra kardiopulmonal bypass. Endelig vil vi udelukke alle patienter, der ikke vil have modtaget nogen orale trombocythæmmende midler inden for 5 dage før operationen, dem, der vil have været præoperativt eksponeret for blodpladeglykoprotein IIb/IIIa-hæmmere, og dem med en historie med hæmatologisk sygdom. Patienter behandlet med aspirin og clopidogrel, og hvor clopidogrel stoppes mere end 5 dage før operationen, vil også blive udelukket.

Intraoperativ behandling Patienterne vil blive overvåget med arteriel og central venekateterisering. Alle patienter vil blive anset for at have høj risiko for postoperativ blødning, da de vil modtage mindst ét ​​trombocythæmmende middel og derfor vil blive administreret tranexamsyre (Exacyl®, Sanofi-Aventis, Paris, Frankrig) i henhold til følgende standardiserede protokol: infusion af 10 mg /kg i 20 minutter under anæstesi-induktion, efterfulgt af en kontinuerlig infusion indtil slutningen af ​​operationen, i henhold til nyrefunktionen hos patienter som beskrevet af Nuttall et al. (8) (Se tabel nedenfor). Resten af ​​intraoperativ behandling vil være den samme som tidligere beskrevet af Ouattara og al. (5). Kort fortalt, før aorta-kanylering, vil en initial ladningsdosis af heparin blive administreret direkte af kirurgen i højre atrium, og derefter vil antikoagulering blive opretholdt af yderligere bolus under den ekstrakorporale cirkulation. Ikke-pulserende kardiopulmonal bypass vil blive sikret ved et flow på 2,4 l/min/m2. Temperaturen af ​​systemisk perfusion under kardiopulmonal bypass (hypotermi <32°C, mild hypotermi 32-36°C og normotermi >36°C) vil blive overladt til den behandlende kirurg. Efter seponering af kardiopulmonal bypass vil heparin blive neutraliseret af protaminsulfat (0,008-0,01 mg/IE af total heparindosis intraoperativt anvendt). Der vil systematisk blive anvendt intraoperativ cellebjærgning (Electa, Dideco, Mirandola, Italien). Anvendelse af inotroper til vanskelig fravænning fra kardiopulmonal bypass vil blive overladt til den behandlende anæstesiologs skøn. Seponering af kardiopulmonal bypass vil ske, når den centrale kropstemperatur (estimeret ved vesikal temperatur) vil være over 35°C.

Kreatinin Tranexamsyredosis < 140 µmol/L 2 mg/kg/t 140 - 290 µmol/L 1,5 mg/kg/t 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/h > 580 µmol/L 0,5 mg /kg/h Tabel: dosering af tranexamsyre efter nyrefunktion, fra Nuttall og al. (8)

Postoperativ antitrombotisk behandling Den tidlige postoperative antitrombotiske behandling vil være baseret på intravenøs bolus på 100 mg aspirin givet 6 timer efter ankomsten til intensivafdelingen, som tidligere beskrevet. Dagen efter operationen gives enoxaparin 40 mg subkutant én gang dagligt. Den perioperative blodtransfusion vil blive udført i henhold til de franske nationale anbefalinger (9). Hos patienter, der præoperativt behandles med kombineret trombocythæmmende behandling, vil clopidogrel blive genindført dagen efter operationen.

Effektivitetsovervågning af antiblodpladebehandling

Præoperativ blodpladefunktion vil omfatte:

1. Blodpladeaggregationstests Aggregationsundersøgelser vil blive udført inden for 3 timer efter blodopsamling af Pascale Gaussem (INSERM U765, HEGP), som publiceret andetsteds (10). Aggregationstest udføres på blodpladerigt plasma justeret til 250x109/L blodplader ved hjælp af følgende agonister: arachidonsyre 1,5 og 2 mmol/l (Helena biosciences Europe) for at udforske aspirin-effekten, Horm-kollagen 1 µg/ml for at udforske den globale blodpladefunktion ( Nycomed Pharma) og ADP 10 og 20 µmol/l (Biopool) for at udforske clopidogrel-effekten.

   En blodpladeimpedansaggregationstest vil blive udført ved hjælp af Multiplate® (IL)-enheden og forskellige agonister.

2. Flowcytometri-assays VASP-phosphorylering: clopidogrel-effekt VASP (vasodilator-stimuleret phosphoprotein) måles i fuldblod med et kommercielt sæt (Platelet VASP; Diagnostica Stago, Biocytex) på et FACScan flowcytometer (Becton Dickinson). Resultaterne er udtrykt som blodpladereaktivitetsindekset (PRI, %).

Blodpladers sekretoriske kapacitet Blodpladesekretion vil blive testet ved deres evne til at eksponere overflade-P-selectin (CD62P) efter aktivering med thrombinreceptor-peptidagonisten (TRAP) som offentliggjort andetsteds.

Cirkulerende blodplade-leukocytkomplekser Cirkulerende aktiverede blodplader danner komplekser med leukocytter via CD62P-PSGL interaktion. Disse komplekser kvantificeres på en population på 5000 leukocytter. Komplekser identificeres ved flowcytometri som cellepopulationen farvet med både anti-CD41-PE (blodplademarkør) og anti-CD45-FITC (leukocytmarkør) og udtrykkes som en procentdel af det samlede antal leukocytter.

Endepunkter Det primære resultat vil være blodproduktionen fra brystet i løbet af de første 24 timer. Størrelsesprøveberegning: blødning med aspirin alene anslås til omkring 400±200 ml efter CABG (5). Overdreven blødning vil blive defineret ved en stigning på mindst 25 % af denne basalværdi opsamlet gennem brystrør i løbet af de første 24 postoperative timer. Sekundære resultater vil være hastigheden af ​​genudforskning for overdreven blødning, transfusionsbehov, forlænget mekanisk ventilation (>10 timer) og intensivafdelingens liggetid (>72 timer).

Statistisk analyse Med en estimeret fordeling på 60% / 40% mellem aspirin alene og aspirin + clopidogrel grupper og antaget en alfa risiko på 0,05 og en beta risiko på 0,20 og en gennemsnitlig mængde postoperativ blødning efter CABG i aspirin-alene gruppen på 400 +/- 200 mL, beregner vi, at mindst 136 patienter overhovedet (85 i aspirin alene og 51 i aspirin + clopidogrel) skal påvise, at mængden af ​​blødning i aspirin+clopidogrel ikke var mere end 25 % øget ift. blødningen i gruppen af ​​aspirin alene (ikke-mindreværdsundersøgelse).

Hvis det endelig antages, at nogle få patienter mistede opfølgningen og adskillige tekniske problemer efter prøveindsamling i blodpladefunktionsanalyse, er det endelige antal patienter, der skal inkluderes, estimeret til at være 150, og derfor vil den forudsagte varighed af inklusion være 44 uger.

Kategoriske variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af Fishers eksakte test og kontinuerte variabler ved hjælp af Mann-Witney U-testen. De postoperative hæmoglobinniveauer og trombocyttal vil blive sammenlignet ved brug af variansanalyse for gentagne målinger udført ved hjælp af en Newman-Keuls test til post-test analyse.

Da denne undersøgelse ikke er randomiseret, har patienter, der får clopidogrel præoperativt, muligvis ikke den samme perioperative risiko for kraftig blødning end dem, der ikke gør. Derfor vil vi udføre separat multivariabel risikojustering for at analysere den perioperative risiko forbundet med clopidogrelbehandling. For hver patient vil der blive beregnet en tilbøjelighedsscore, der indikerer sandsynligheden for at have clopidogrel. Den tilbøjelighedsscore-matchede analyse vil give os mulighed for at bestemme, om præoperativ clopidogrel-behandling er uafhængigt forbundet med en øget risiko for overdreven postoperativ blødning. Alle præoperative variable samt andenordens interaktionsudtryk vil blive indtastet i modellen. Kalibrering og diskrimination af den endelige logistiske model vil blive vurderet ved hjælp af henholdsvis Hosmer-Lemeshow-statistikken og modtagerens driftskarakteristikkurve. Sammenligning af middelblødning mellem flere grupper (i henhold til tilbøjelighedsscore-kvintiler) vil blive udført ved brug af variansanalyse.

Data vil blive udtrykt som middel+SD, median og 5.-95. percentiler eller procentdel af patienter som specificeret. Alle P-værdier vil være to-halede, og en værdi mindre end 0,05 vil være påkrævet for at forkaste nulhypotesen.

Referencer

1. Fox KAA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Fordele og risici ved kombinationen af ​​clopidogrel og aspirin hos patienter, der gennemgår kirurgisk revaskularisering for ikke-ST-elevation akut oronar syndrom. Clopidogrel i ustabil angina for at forhindre tilbagevendende iskæmiske hændelser (CURE) forsøg. Cirkulation. 2004, bind. 110, s. 1202-1208.
2. Clopidogrel i ustabil angina for at forhindre tilbagevendende iskæmiske hændelser undersøgelser. Virkninger af clopidogrel ud over aspirin hos patienter med akutte koronare syndromer uden ST-segmentforhøjelse. N Engl J Med. 2001, 345, s. 494-502.
3. Tuman KJ, McCarthy RJ, O'Connor CJ, McCarthy WE, Ivankovich AD. Aspirin øger ikke allogen blodtransfusion ved reoperativ koronararteriekirurgi. Anesth Analg. 1996, bind. 83, s. 1178-1184.
4. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, Leavitt BJ, Maloney CT, Morton JR, Olmstead EM, Birkmeyer JD, O'Connor GT for Northern New England Cardiovascular. Effekt af præoperativ aspirinbrug på dødelighed hos patienter med koronararterie-bypasstransplantation. Ann Thorac Surg. 2000, bind. 70, s. 1986-1990.
5. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, Léger Ph, Mercadier A, Leprince P, Bonnet N, Montalescot G, Riou B, Coriat P. Indvirkning af aspirin med eller uden clopidogrel på postoperativ blødning og blodtransfusion hos koronarkirurgiske patienter behandlet profylaktisk med en lav dosis aprotinin. Eur Heart J. 2007, Vol. 28, s. 1025-1032.
6. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, Group, Multicenter Study of Preoperative Ischemia Research et Fondation, Ischemia Research and Education. Risikoen forbundet med aprotinin ved hjertekirurgi. N Engl J Med. 2006, bind. 354(4), s. 353-65.
7. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, Bussières JS, Côté D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Welles G , Clinch J, Pretorius R, for BART-efterforskeren. En sammenligning af aprotinin og lysinanaloger i højrisiko hjertekirurgi. N Engl J Med. 2008, bind. 358, 22, s. 2319-2331.
8. Nuttal GAl, Gutierrez MC, Dewey JD. En foreløbig undersøgelse af et nyt doseringsskema for tranexamsyre til hjertekirurgi. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2008, bind. 22, 2, s. 230-235.
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Transfusion af erytrocyterstatninger: produkter, indikationer, alternativer. Generelle metoder og anbefalinger. Transfus Clin Biol. 2002, bind. 9, s. 333-356.
10. Dupont A, Fontana P, Bachelot-Loza C, Reny JL, Bieche I, Desvard F, et al. En intronisk polymorfi i PAR-1-genet er forbundet med blodpladereceptordensitet og responsen på SFLLRN. Blood 2003;101:1833-40.