Auswirkungen der Kombination von Clopidogrel mit Aspirin auf postoperative Blutungen bei Patienten mit Koronarchirurgie (ICARE)

Auswirkungen der Kombination von Clopidogrel mit Aspirin auf postoperative Blutungen und Thrombozytenfunktionen bei koronarchirurgischen Patienten, die prophylaktisch mit Tranexamsäure behandelt wurden.

Einleitung Es ist bekannt, dass schwere kardiale Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom durch die Kombination von Aspirin mit Clopidogrel reduziert werden (1)(2). Auch in der Herzchirurgie hat sich gezeigt, dass die Behandlung mit Aspirin schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse und die Mortalität in der postoperativen Phase nach Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) reduziert, ohne dass es zu einer Zunahme postoperativer Blutungen kommt (3)(4). In einer kürzlich in unserer Abteilung durchgeführten Studie haben Ouattara und al. haben in der Herzchirurgie gezeigt, dass die Kombination von Aspirin mit Clopidogrel die postoperativen Blutungen, Transfusionen oder chirurgischen Untersuchungen nach CABG nicht erhöht, wenn Aprotinin während der Operation verwendet wird, im Vergleich zu Aspirin allein (5). Abschließend schlagen die Autoren vor, dass die Einnahme von Aspirin und Clopidogrel nicht unterbrochen wird, wenn Patienten vor der Operation mit dieser Kombination behandelt werden. Unglücklicherweise seit den Gerichtsverfahren gegen Mangano und al. (6) und der BART-Forscher (7) wurde Aprotinin, ein aus Rinderlungengewebe gewonnener Plasmininhibitor, aus Sicherheitsgründen vom Markt genommen. Daher sind Ärzte zurückhaltend, stattdessen Tranexamsäure zu verwenden, ein synthetisches Molekül, das die Umwandlung des inaktiven Plasminogens in Plasmin hemmt, um Blutungen zu minimieren und die Exposition gegenüber Blutprodukten zu verringern.

Das Ziel dieser Studie ist es, die Hypothese zu testen, dass Blutungen in der Aspirin + Clopidogrel-Gruppe auch mit Tranexamsäure nicht um 25 % wichtiger sind als in der Aspirin-Mono-Gruppe nach einer CABG-Operation, gemäß der vorherigen Studie mit Aprotinin. In der vorliegenden Studie wird die Funktionalität der vor dem chirurgischen Eingriff getesteten Blutplättchen mit dem Niveau der ersten 24-Stunden-Blutung verglichen.

Methoden Auswahl der Patienten Diese prospektive Beobachtungsstudie wird am Institut für Kardiologie im Krankenhaus Pitié-Salpêtrière, Paris, Frankreich, durchgeführt. Der Start ist für Dezember 2009 bis November 2010 geplant. Die Versorgung der Patienten wird den derzeit in unserem Institut verwendeten Standardverfahren entsprechen, die durch die Studie nicht modifiziert werden. Die Thrombozytenfunktion wird nach Genehmigung durch die Ethikkommission (Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France) in Restblutproben gemessen. Eine schriftliche Einverständniserklärung wird von den Patienten nicht verlangt. Dennoch werden schriftliche Informationen für jeden von ihnen geliefert. Während der geplanten 11-monatigen Untersuchung werden alle Patienten, die sich einer isolierten erstmaligen Koronararterien-Bypass-Operation unterziehen, aufgenommen. Patienten, die nach fehlgeschlagener perkutaner transluminaler Koronarangioplastie und Off-Pump-Koronaroperation zu einem Notfallverfahren zugelassen wurden, werden ausgeschlossen. Da das Management der antithrombotischen Therapie während der postoperativen Phase unterschiedlich sein kann, werden wir Patienten ausschließen, bei denen eine mechanische Unterstützung oder eine intraaortale Ballonpumpe für eine schwierige Entwöhnung vom kardiopulmonalen Bypass erforderlich sein wird. Schließlich werden wir alle Patienten ausschließen, die innerhalb von 5 Tagen vor der Operation keine oralen Thrombozytenaggregationshemmer erhalten haben, diejenigen, die präoperativ Thrombozyten-Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren ausgesetzt waren, und diejenigen mit hämatologischen Erkrankungen in der Vorgeschichte. Patienten, die mit Aspirin und Clopidogrel behandelt werden und bei denen Clopidogrel mehr als 5 Tage vor der Operation abgesetzt wird, werden ebenfalls ausgeschlossen.

Intraoperatives Management Die Patienten werden mit arteriellen und zentralvenösen Katheterisierungen überwacht. Bei allen Patienten gilt ein hohes Risiko für postoperative Blutungen, da sie mindestens einen Thrombozytenaggregationshemmer erhalten und daher Tranexamsäure (Exacyl®, Sanofi-Aventis, Paris, Frankreich) gemäß dem folgenden standardisierten Protokoll verabreicht wird: Infusion von 10 mg /kg für 20 Minuten während der Anästhesieeinleitung, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion bis zum Ende der Operation, je nach Nierenfunktion der Patienten, wie von Nuttall et al. (8) (Siehe Tabelle unten). Der Rest des intraoperativen Managements ist das gleiche wie zuvor von Ouattara und al. beschrieben. (5). Kurz gesagt wird vor der Aortenkanülierung eine Anfangsladungsdosis Heparin direkt vom Chirurgen in das rechte Atrium verabreicht, und dann wird die Antikoagulation durch einen zusätzlichen Bolus während des extrakorporalen Kreislaufs aufrechterhalten. Bei einem Fluss von 2,4 l/min/m2 wird ein nicht pulsierender kardiopulmonaler Bypass gewährleistet. Die Temperatur der systemischen Perfusion während des kardiopulmonalen Bypasses (Hypothermie < 32 °C, leichte Hypothermie 32-36 °C und Normothermie > 36 °C) liegt im Ermessen des behandelnden Chirurgen. Nach Absetzen des kardiopulmonalen Bypasses wird Heparin durch Protaminsulfat (0,008-0,01 mg/I.E. der intraoperativ verwendeten Heparin-Gesamtdosis) neutralisiert. Die intraoperative Zellrettung wird systematisch eingesetzt (Electa, Dideco, Mirandola, Italien). Der Einsatz von Inotropika zur schwierigen Entwöhnung vom Herz-Lungen-Bypass liegt im Ermessen des behandelnden Anästhesisten. Der kardiopulmonale Bypass wird abgebrochen, wenn die zentrale Körpertemperatur (geschätzt anhand der Blasentemperatur) über 35 °C liegt.

Kreatinin Tranexamsäure-Dosis < 140 µmol/L 2 mg/kg/h 140 - 290 µmol/L 1,5 mg/kg/h 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/h > 580 µmol/L 0,5 mg /kg/h Tabelle: Dosierung von Tranexamsäure nach Nierenfunktion, von Nuttall und al. (8)

Postoperative antithrombotische Therapie Die frühe postoperative antithrombotische Therapie basiert auf einem intravenösen Bolus von 100 mg Aspirin, der 6 h nach der Ankunft auf der Intensivstation verabreicht wird, wie zuvor beschrieben. Am Tag nach der Operation wird Enoxaparin 40 mg einmal täglich subkutan verabreicht. Die perioperative Bluttransfusion wird gemäß den französischen nationalen Empfehlungen durchgeführt (9). Bei Patienten, die präoperativ mit einer kombinierten Thrombozytenaggregationshemmung behandelt wurden, wird Clopidogrel am Tag nach der Operation wieder aufgenommen.

Überwachung der Wirksamkeit der Thrombozytenaggregationshemmung

Die präoperative Thrombozytenfunktion umfasst:

1. Thrombozytenaggregationstests Aggregationsstudien werden innerhalb von 3 Stunden nach der Blutentnahme durch Pascale Gaussem (INSERM U765, HEGP) durchgeführt, wie an anderer Stelle veröffentlicht (10). Aggregationstests werden an plättchenreichem Plasma durchgeführt, das auf 250 x 109/l Blutplättchen eingestellt ist, wobei die folgenden Agonisten verwendet werden: Arachidonsäure 1,5 und 2 mmol/l (Helena biosciences Europe) zur Untersuchung der Aspirinwirkung, Horm-Kollagen 1 µg/ml zur Untersuchung der globalen Blutplättchenfunktion ( Nycomed Pharma) und ADP 10 und 20 µmol/l (Biopool), um die Wirkung von Clopidogrel zu untersuchen.

   Mit dem Multiplate® (IL)-Gerät und verschiedenen Agonisten wird ein Vollblutplättchen-Impedanzaggregationstest durchgeführt.

2. Durchflusszytometrie-Assays VASP-Phosphorylierung: Clopidogrel-Effekt VASP (Vasodilatator-stimuliertes Phosphoprotein) wird in Vollblut mit einem kommerziellen Kit (Platelet VASP; Diagnostica Stago, Biocytex) auf einem FACScan-Durchflusszytometer (Becton Dickinson) gemessen. Die Ergebnisse werden als Plättchenreaktivitätsindex (PRI, %) ausgedrückt.

Sekretionskapazität von Blutplättchen Die Blutplättchensekretion wird anhand ihrer Fähigkeit getestet, Oberflächen-P-Selectin (CD62P) nach Aktivierung mit dem Thrombin-Rezeptor-Peptid-Agonisten (TRAP) freizulegen, wie an anderer Stelle veröffentlicht.

Zirkulierende Blutplättchen-Leukozyten-Komplexe Zirkulierende aktivierte Blutplättchen bilden über die CD62P-PSGL-Wechselwirkung Komplexe mit Leukozyten. Diese Komplexe werden an einer Population von 5000 Leukozyten quantifiziert. Komplexe werden durch Durchflusszytometrie als Zellpopulation identifiziert, die sowohl mit Anti-CD41-PE (Blutplättchenmarker) als auch Anti-CD45-FITC (Leukozytenmarker) gefärbt wurde, und werden als Prozentsatz der gesamten Leukozyten ausgedrückt.

Endpunkte Das primäre Ergebnis ist die Brustblutabgabe während der ersten 24 Stunden. Berechnung der Stichprobengröße: Die Blutung mit Aspirin allein wird auf etwa 400 ± 200 ml nach CABG geschätzt (5). Eine übermäßige Blutung wird durch einen Anstieg von mindestens 25 % dieses Basalwerts definiert, der während der ersten 24 postoperativen Stunden durch Thoraxdrainagen gesammelt wird. Sekundäre Ergebnisse sind die Reexplorationsrate für übermäßige Blutungen, Transfusionsbedarf, verlängerte mechanische Beatmung (> 10 h) und Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation (> 72 h).

Statistische Analyse Bei einer geschätzten Verteilung von 60 %/40 % zwischen den Gruppen mit Aspirin allein und Aspirin + Clopidogrel und unter der Annahme eines Alpha-Risikos von 0,05 und eines Beta-Risikos von 0,20 und einer mittleren postoperativen Blutungsmenge nach CABG in der Aspirin-allein-Gruppe von 400 +/- 200 ml berechnen wir, dass insgesamt mindestens 136 Patienten (85 bei Aspirin allein und 51 bei Aspirin + Clopidogrel) erforderlich sind, um nachzuweisen, dass die Blutungsmenge bei Aspirin + Clopidogrel im Vergleich zu nicht mehr als 25 % erhöht war die Blutung in der Aspirin-Monogruppe (Nichtunterlegenheitsstudie).

Unter der Annahme, dass einige Patienten nicht mehr nachverfolgt werden können und mehrere technische Probleme nach der Probenentnahme bei der Thrombozytenfunktionsanalyse auftreten, wird die endgültige Anzahl der einzubeziehenden Patienten auf 150 geschätzt, und somit wird die vorhergesagte Dauer des Einschlusses 44 Wochen betragen.

Kategoriale Variablen werden mit dem exakten Test von Fisher und kontinuierliche Variablen mit dem Mann-Witney-U-Test verglichen. Die postoperativen Hämoglobinspiegel und Blutplättchenzahlen werden unter Verwendung einer Varianzanalyse für wiederholte Messungen verglichen, die unter Verwendung eines Newman-Keuls-Tests für die Post-Test-Analyse durchgeführt werden.

Da diese Studie nicht randomisiert ist, haben die Patienten, die präoperativ Clopidogrel erhalten, möglicherweise nicht das gleiche perioperative Risiko für übermäßige Blutungen wie diejenigen, die dies nicht tun. Daher werden wir eine separate multivariable Risikoadjustierung durchführen, um das mit der Clopidogrel-Behandlung verbundene perioperative Risiko zu analysieren. Für jeden Patienten wird ein Propensity-Score berechnet, der die Wahrscheinlichkeit angibt, Clopidogrel zu bekommen. Die Propensity-Score-Matching-Analyse ermöglicht es uns zu bestimmen, ob eine präoperative Clopidogrel-Therapie unabhängig mit einem erhöhten Risiko für übermäßige postoperative Blutungen verbunden ist. Alle präoperativen Variablen sowie Interaktionsterme zweiter Ordnung werden in das Modell eingegeben. Kalibrierung und Diskrimination des endgültigen logistischen Modells werden unter Verwendung der Hosmer-Lemeshow-Statistik bzw. der Receiver-Betriebskennlinie bewertet. Der Vergleich der mittleren Blutungen zwischen mehreren Gruppen (gemäß den Neigungs-Score-Quintilen) wird unter Verwendung einer Varianzanalyse durchgeführt.

Die Daten werden als Mittelwert + SD, Median und 5.–95. Perzentile oder Prozentsatz der Patienten wie angegeben ausgedrückt. Alle P-Werte sind zweiseitig und ein Wert kleiner als 0,05 ist erforderlich, um die Nullhypothese abzulehnen.

Verweise

1. Fox KAA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Vorteile und Risiken der Kombination von Clopidogrel und Aspirin bei Patienten, die sich einer chirurgischen Revaskularisation für das akute oronäre Syndrom ohne ST-Hebung unterziehen. Clopidogrel bei instabiler Angina pectoris zur Vorbeugung wiederkehrender ischämischer Ereignisse (CURE)-Studie. Verkehr. 2004, Bd. 110, S. 1202-1208.
2. Das Clopidogrel bei instabiler Angina pectoris zur Vorbeugung wiederkehrender ischämischer Ereignisse Studien Ermittler. Wirkungen von Clopidogrel zusätzlich zu Aspirin bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung. N Engl. J Med. 2001, 345, S. 494-502.
3. Tuman KJ, McCarthy RJ, O'Connor CJ, McCarthy WE, Ivankovich AD. Aspirin erhöht die allogene Bluttransfusion bei reoperativen Koronararterienoperationen nicht. Anesth Analg. 1996, Bd. 83, S. 1178-1184.
4. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, Leavitt BJ, Maloney CT, Morton JR, Olmstead EM, Birkmeyer JD, O'Connor GT für das Herz-Kreislauf-System von Northern New England. Wirkung der präoperativen Verwendung von Aspirin auf die Sterblichkeit bei Patienten mit Koronararterien-Bypass-Operation. Ann Thorac Surg. 2000, Bd. 70, S. 1986-1990.
5. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, Léger Ph, Mercadier A, Leprince P, Bonnet N, Montalescot G, Riou B, Coriat P. Auswirkungen von Aspirin mit oder ohne Clopidogrel auf postoperative Blutungen und Bluttransfusionen bei prophylaktisch behandelten koronaren chirurgischen Patienten mit einer niedrigen Dosis von Aprotinin. Eur Heart J. 2007, Bd. 28, S. 1025-1032.
6. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, Group, Multicenter Study of Preoperative Ischemia Research et Foundation, Ischemia Research and Education. Das mit Aprotinin verbundene Risiko in der Herzchirurgie. N Engl. J Med. 2006, Bd. 354(4), S. 353-65.
7. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, Bussières JS, Côté D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Welles G , Clinch J, Pretorius R, für den BART-Ermittler. Ein Vergleich von Aprotinin- und Lysin-Analoga in der Hochrisiko-Herzchirurgie. N Engl. J Med. 2008, Bd. 358, 22, S. 2319-2331.
8. Nuttal GAl, Gutierrez MC, Dewey JD. Eine vorläufige Studie eines neuen Tranexamsäure-Dosierungsplans für die Herzchirurgie. Zeitschrift für kardiothorakale und vaskuläre Anästhesie. 2008, Bd. 22, 2, S. 230-235.
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Transfusion von Erythrozytenersatzmitteln: Produkte, Indikationen, Alternativen. Allgemeine Methoden und Empfehlungen. Transfus Clin Biol. 2002, Bd. 9, S. 333-356.
10. Dupont A, Fontana P, Bachelot-Loza C, Reny JL, Bieche I, Desvard F, et al. Ein intronischer Polymorphismus im PAR-1-Gen ist mit der Thrombozytenrezeptordichte und der Antwort auf SFLLRN assoziiert. Blut 2003;101:1833-40.