Impact de l'association du clopidogrel avec l'aspirine sur les saignements postopératoires chez les patients en chirurgie coronarienne (ICARE)

Impact de l'association du clopidogrel à l'aspirine sur les saignements postopératoires et les fonctions plaquettaires chez les patients en chirurgie coronarienne traités en prophylaxie par l'acide tranexamique.

Introduction Les événements cardiaques majeurs sont connus pour être réduits chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu par une association d'aspirine et de clopidogrel (1)(2). En chirurgie cardiaque également, il a été démontré que le traitement à l'aspirine réduisait les événements cardiovasculaires majeurs et la mortalité en période postopératoire après un pontage aortocoronarien (PAC) sans aucune augmentation des saignements postopératoires (3)(4). Dans une étude récente réalisée dans notre département, Ouattara et al. ont montré en chirurgie cardiaque que l'association de l'aspirine au clopidogrel n'augmente pas les saignements postopératoires, la transfusion ou la réexploration chirurgicale après pontage coronarien lorsque l'aprotinine est utilisée pendant la chirurgie, par rapport à l'aspirine seule (5). En conclusion, les auteurs n'ont suggéré aucune interruption de l'aspirine et du clopidogrel lorsque les patients sont traités par cette association avant la chirurgie. Malheureusement, depuis les essais de Mangano et al. (6) et des enquêteurs du BART (7), l'aprotinine, un inhibiteur de la plasmine dérivé de tissus pulmonaires bovins, a été retirée pour des raisons de sécurité. Par conséquent, les médecins sont contraints d'utiliser à la place de l'acide tranexamique, une molécule synthétique qui inhibe la conversion du plasminogène inactif en plasmine, afin de minimiser les saignements et de réduire l'exposition aux produits sanguins.

Le but de cette étude est de tester l'hypothèse qu'avec l'acide tranexamique également, les saignements dans le groupe aspirine + clopidogrel ne sont pas 25% plus importants que dans le groupe aspirine seule après PAC, selon l'étude précédente utilisant l'aprotinine. Dans la présente étude, la fonctionnalité des plaquettes testées avant l'intervention chirurgicale sera comparée au niveau des saignements des premières 24 heures.

Méthodes Sélection des patients Cette étude observationnelle prospective sera menée à l'Institut de Cardiologie de l'Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France. Il est prévu de démarrer de décembre 2009 à novembre 2010. La prise en charge des patients sera conforme aux procédures standard actuellement utilisées dans notre institut, qui ne seront pas modifiées par l'étude. La fonction plaquettaire sera mesurée dans des échantillons de sang résiduel, après approbation du comité d'éthique (Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France). Un consentement éclairé écrit n'est pas demandé aux patients. Néanmoins, une information écrite sera délivrée pour chacun d'entre eux. Au cours des 11 mois d'investigation prévus, tous les patients subissant pour la première fois un pontage aortocoronarien isolé seront inscrits. Les patients admis en urgence, suite à l'échec d'une angioplastie coronarienne transluminale percutanée et d'une chirurgie coronarienne sans pompe, seront exclus. La prise en charge du traitement antithrombotique pouvant différer en période postopératoire, nous exclurons les patients chez qui une assistance mécanique ou une pompe à ballonnet intra-aortique sera nécessaire pour un sevrage difficile de la circulation extracorporelle. Enfin, nous exclurons tous les patients qui n'auront pas reçu d'agents antiplaquettaires oraux dans les 5 jours précédant l'intervention chirurgicale, ceux qui auront été exposés en préopératoire à des inhibiteurs de la glycoprotéine plaquettaire IIb/IIIa et ceux ayant des antécédents de maladie hématologique. Seront également exclus les patients traités par aspirine et clopidogrel et chez qui le clopidogrel sera arrêté plus de 5 jours avant l'intervention.

Prise en charge peropératoire Les patients seront surveillés par cathétérisme artériel et veineux central. Tous les patients seront considérés à haut risque de saignement postopératoire car ils recevront au moins un agent antiplaquettaire et se verront donc administrer de l'acide tranexamique (Exacyl®, Sanofi-Aventis, Paris, France) selon le protocole standardisé suivant : perfusion de 10 mg /kg pendant 20 minutes pendant l'induction de l'anesthésie, suivie d'une perfusion continue jusqu'à la fin de la chirurgie, selon la fonction rénale des patients comme décrit par Nuttall et al. (8) (Voir tableau ci-dessous). Le reste de la prise en charge peropératoire sera le même que précédemment décrit par Ouattara et al. (5). Brièvement, avant la canulation aortique, une première dose de charge d'héparine sera directement administrée par le chirurgien dans l'oreillette droite puis l'anticoagulation sera maintenue par un bolus supplémentaire lors de la circulation extracorporelle. La circulation extracorporelle non pulsatile sera assurée à un débit de 2,4 L/min/m2. La température de perfusion systémique pendant la circulation extracorporelle (hypothermie <32°C, hypothermie légère 32-36°C et normothermie >36°C) sera laissée à la discrétion du chirurgien traitant. Après l'arrêt de la circulation extracorporelle, l'héparine sera neutralisée par le sulfate de protamine (0,008-0,01 mg/UI de la dose totale d'héparine utilisée en peropératoire). Le sauvetage cellulaire peropératoire sera systématiquement utilisé (Electa, Dideco, Mirandola, Italie). L'utilisation d'inotropes pour un sevrage difficile d'une circulation extracorporelle sera laissée à l'appréciation de l'anesthésiste traitant. L'arrêt de la circulation extracorporelle se fera lorsque la température centrale du corps (estimée par la température vésicale) sera supérieure à 35°C.

Créatinine Dose d'acide tranexamique < 140 µmol/L 2 mg/kg/h 140 - 290 µmol/L 1,5 mg/kg/h 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/h > 580 µmol/L 0,5 mg /kg/h Tableau : dosage de l'acide tranexamique selon la fonction rénale, d'après Nuttall et al. (8)

Traitement antithrombotique postopératoire Le traitement antithrombotique postopératoire précoce sera basé sur un bolus intraveineux de 100 mg d'aspirine administré 6 h après l'arrivée en unité de soins intensifs, comme décrit précédemment. Le lendemain de l'intervention, l'énoxaparine 40 mg sera administrée une fois par jour par voie sous-cutanée. La transfusion sanguine périopératoire se fera selon les recommandations nationales françaises (9). Chez les patients traités en préopératoire par antiagrégants plaquettaires combinés, le clopidogrel sera réintroduit le lendemain de l'intervention.

Surveillance de l'efficacité du traitement antiplaquettaire

La fonction plaquettaire préopératoire comprendra :

1. Tests d'agrégation plaquettaire Les études d'agrégation seront réalisées dans les 3 heures suivant le prélèvement sanguin par Pascale Gaussem (INSERM U765, HEGP), comme publié par ailleurs (10). Les tests d'agrégation sont réalisés sur du plasma riche en plaquettes ajusté à 250x109/L plaquettes en utilisant les agonistes suivants : acide arachidonique 1,5 et 2 mmol/l (Helena biosciences Europe) pour explorer l'effet de l'aspirine, Horm collagène 1 µg/ml pour explorer la fonction plaquettaire globale ( Nycomed Pharma) et ADP 10 et 20 µmol/l (Biopool) pour explorer l'effet du clopidogrel.

   Un test d'agrégation par impédance plaquettaire sur sang total sera effectué à l'aide du dispositif Multiplate® (IL) et de divers agonistes.

2. Dosages par cytométrie en flux Phosphorylation VASP : effet clopidogrel La VASP (vasodilatator-stimulated phosphoprotein) est mesurée dans le sang total avec un kit commercial (Platelet VASP ; Diagnostica Stago, Biocytex) sur un cytomètre en flux FACScan (Becton Dickinson). Les résultats sont exprimés en indice de réactivité plaquettaire (PRI, %).

Capacité sécrétoire des plaquettes La sécrétion plaquettaire sera testée par leur capacité à exposer la P-sélectine de surface (CD62P) après activation avec l'agoniste peptidique du récepteur de la thrombine (TRAP) comme publié ailleurs.

Complexes plaquettes-leucocytes circulants Les plaquettes activées circulantes forment des complexes avec les leucocytes via l'interaction CD62P-PSGL. Ces complexes sont quantifiés sur une population de 5000 leucocytes. Les complexes sont identifiés par cytométrie en flux comme la population cellulaire colorée à la fois avec l'anti-CD41-PE (marqueur plaquettaire) et l'anti-CD45-FITC (marqueur leucocytaire) et sont exprimés en pourcentage des leucocytes totaux.

Critères d'évaluation Le critère de jugement principal sera le débit sanguin thoracique au cours des premières 24 heures. Calcul de la taille de l'échantillon : le saignement avec de l'aspirine seule est estimé à environ 400 ± 200 mL après PAC (5). Un saignement excessif sera défini par une augmentation d'au moins 25 % de cette valeur basale recueillie par les drains thoraciques au cours des 24 premières heures postopératoires. Les critères de jugement secondaires seront le taux de ré-exploration pour saignement excessif, besoin de transfusion, ventilation mécanique prolongée (> 10 h) et durée de séjour en unité de soins intensifs (> 72 h).

Analyse statistique Avec une répartition estimée à 60% / 40% entre les groupes aspirine seule et aspirine + clopidogrel et en supposant un risque alpha de 0,05 et un risque bêta de 0,20 et une quantité moyenne de saignement postopératoire après PAC dans le groupe aspirine seule de 400 +/- 200 mL, nous calculons qu'il faut au moins 136 patients (85 sous aspirine seule et 51 sous aspirine + clopidogrel) pour démontrer que la quantité de saignement dans l'aspirine + clopidogrel n'a pas augmenté de plus de 25 % par rapport à le saignement dans le groupe aspirine seule (étude de non infériorité).

Enfin, en supposant quelques patients perdus de vue et plusieurs problèmes techniques après prélèvement en analyse fonctionnelle plaquettaire, le nombre final de patients à inclure est estimé à 150 et donc la durée d'inclusion prévue sera de 44 semaines.

Les variables catégorielles seront comparées à l'aide du test exact de Fisher et les variables continues à l'aide du test U de Mann-Witney. Les taux d'hémoglobine postopératoires et la numération plaquettaire seront comparés à l'aide d'une analyse de variance pour des mesures répétées complétées à l'aide d'un test de Newman-Keuls pour l'analyse post-test.

Cette étude n'étant pas randomisée, les patients recevant du clopidogrel en préopératoire peuvent ne pas avoir le même risque péri-opératoire de saignement excessif que ceux qui n'en reçoivent pas. Par conséquent, nous effectuerons un ajustement de risque multivariable séparé pour analyser le risque périopératoire associé au traitement par clopidogrel. Pour chaque patient, un score de propension, indiquant la probabilité d'avoir du clopidogrel, sera calculé. L'analyse d'appariement par score de propension nous permettra de déterminer si le traitement préopératoire au clopidogrel est indépendamment associé à un risque accru de saignement postopératoire excessif. Toutes les variables préopératoires ainsi que les termes d'interaction de second ordre seront entrés dans le modèle. L'étalonnage et la discrimination du modèle logistique final seront évalués à l'aide des statistiques de Hosmer-Lemeshow et de la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur, respectivement. La comparaison des saignements moyens entre plusieurs groupes (selon les quintiles du score de propension) sera effectuée à l'aide d'une analyse de variance.

Les données seront exprimées sous forme de moyenne + SD, médiane et 5e-95e centiles ou pourcentage de patients, comme spécifié. Toutes les valeurs P seront bilatérales et une valeur inférieure à 0,05 sera nécessaire pour rejeter l'hypothèse nulle.

Les références

1. Fox KAA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Avantages et risques de l'association du clopidogrel et de l'aspirine chez les patients subissant une revascularisation chirurgicale pour un syndrome oronnaire aigu sans élévation du ST. Le clopidogrel dans l'angor instable pour prévenir les événements ischémiques récurrents (CURE) essai. Circulation. 2004, vol. 110, p. 1202-1208.
2. Le clopidogrel dans l'angor instable pour prévenir les événements ischémiques récurrents investigateurs des essais. Effets du clopidogrel en plus de l'aspirine chez les patients atteints de syndromes coronariens aigus sans sus-décalage du segment ST. N Engl J Méd. 2001, 345, p. 494-502.
3. Tuman KJ, McCarthy RJ, O'Connor CJ, McCarthy WE, Ivankovich AD. L'aspirine n'augmente pas la transfusion sanguine allogénique dans la chirurgie coronarienne réopératoire. Anesth Analg. 1996, vol. 83, p. 1178-1184.
4. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, Leavitt BJ, Maloney CT, Morton JR, Olmstead EM, Birkmeyer JD, O'Connor GT pour le système cardiovasculaire du nord de la Nouvelle-Angleterre. Effet de l'utilisation préopératoire d'aspirine sur la mortalité chez les patients ayant subi un pontage aortocoronarien. Chirurgie Ann Thorac. 2000, vol. 70, p. 1986-1990.
5. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, Léger Ph, Mercadier A, Leprince P, Bonnet N, Montalescot G, Riou B, Coriat P. Impact de l'aspirine avec ou sans clopidogrel sur les saignements postopératoires et la transfusion sanguine chez les patients en chirurgie coronarienne traités en prophylaxie avec une faible dose d'aprotinine. Eur Heart J. 2007, Vol. 28, p. 1025-1032.
6. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, Group, Multicenter Study of Preoperative Ischemia Research et Fondation, Ischemia Research and Education. Le risque associé à l'aprotinine en chirurgie cardiaque. N Engl J Méd. 2006, vol. 354(4), p. 353-65.
7. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, Bussières JS, Côté D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Welles G , Clinch J, Pretorius R, pour l'enquêteur du BART. Une comparaison des analogues de l'aprotinine et de la lysine en chirurgie cardiaque à haut risque. N Engl J Méd. 2008, Vol. 358, 22, p. 2319-2331.
8. Nuttal GAl, Gutierrez MC, Dewey JD. Une étude préliminaire d'un nouveau schéma posologique d'acide tranexamique pour la chirurgie cardiaque. Journal d'anesthésie cardiothoracique et vasculaire. 2008, Vol. 22, 2, p. 230-235.
9. Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Transfusion de substituts érythrocytaires : produits, indications, alternatives. Méthodes générales et recommandations. Transfus Clin Biol. 2002, vol. 9, p. 333-356.
10. Dupont A, Fontana P, Bachelot-Loza C, Reny JL, Bieche I, Desvard F, et al. Un polymorphisme intronique dans le gène PAR-1 est associé à la densité des récepteurs plaquettaires et à la réponse au SFLLRN. Sang 2003;101:1833-40.