Impact van de combinatie van clopidogrel met aspirine op postoperatieve bloedingen bij coronaire chirurgische patiënten (ICARE)

Invloed van de combinatie van clopidogrel met aspirine op postoperatieve bloedingen en bloedplaatjesfuncties bij coronaire chirurgische patiënten die profylactisch worden behandeld met tranexaminezuur.

Inleiding Het is bekend dat ernstige cardiale voorvallen worden verminderd bij patiënten met acuut coronair syndroom door een associatie van aspirine met clopidogrel (1)(2). Ook bij hartchirurgie is aangetoond dat behandeling met aspirine ernstige cardiovasculaire voorvallen en mortaliteit in de postoperatieve periode na coronaire bypass-transplantatie (CABG) vermindert zonder enige toename van postoperatieve bloedingen (3)(4). In een recente studie uitgevoerd in onze afdeling, Ouattara en al. hebben bij hartchirurgie aangetoond dat de combinatie van aspirine met clopidogrel niet leidt tot meer postoperatieve bloedingen, transfusies of chirurgische herexploratie na CABG wanneer aprotinine wordt gebruikt tijdens de operatie, in vergelijking met alleen aspirine (5). Concluderend suggereerden de auteurs geen verstoring van aspirine en clopidogrel wanneer patiënten vóór de operatie met deze associatie worden behandeld. Helaas, sinds de processen van Mangano en al. (6) en van de BART-onderzoekers (7) is aprotinine, een plasmineremmer afgeleid van runderlongweefsel, om veiligheidsredenen uit de handel genomen. Daarom zijn artsen terughoudend om in plaats daarvan tranexaminezuur te gebruiken, een synthetisch molecuul dat de omzetting van het inactieve plasminogeen in plasmine remt, om bloedingen te minimaliseren en de blootstelling aan bloedproducten te verminderen.

Het doel van deze studie is om de hypothese te testen dat ook met tranexaminezuur bloedingen in de groep met aspirine + clopidogrel niet 25% belangrijker zijn dan in de groep met alleen aspirine na een CABG-operatie, volgens de eerdere studie met aprotinine. In de huidige studie zal de functionaliteit van de geteste bloedplaatjes vóór de chirurgische ingreep worden vergeleken met het niveau van de eerste 24 uur bloeding.

Methoden Selectie van patiënten Deze prospectieve observationele studie zal worden uitgevoerd aan het Instituut voor Cardiologie in het Pitié-Salpêtrière Ziekenhuis, Parijs, Frankrijk. Het is de bedoeling om te beginnen in december 2009 tot november 2010. De zorg voor patiënten zal voldoen aan de standaardprocedures die momenteel in ons instituut worden gebruikt en die door de studie niet zullen worden gewijzigd. De bloedplaatjesfunctie zal worden gemeten in restbloedmonsters, na goedkeuring door de ethische commissie (Comité de Protection des Personnes VI - Ile de France). Een schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt niet gevraagd aan patiënten. Niettemin zal voor elk van hen schriftelijke informatie worden verstrekt. Tijdens de geplande 11 maanden van onderzoek zullen alle patiënten die voor het eerst een geïsoleerde kransslagaderbypasstransplantatie ondergaan, worden ingeschreven. Patiënten die zijn opgenomen voor een spoedprocedure na een mislukte percutane transluminale coronaire angioplastiek en off-pump coronaire chirurgie, worden uitgesloten. Omdat de behandeling van antitrombotische therapie tijdens de postoperatieve periode kan verschillen, zullen we patiënten uitsluiten bij wie een mechanische ondersteuning of een intra-aortale ballonpomp nodig is voor een moeilijke ontwenning van cardiopulmonale bypass. Ten slotte zullen we alle patiënten uitsluiten die binnen 5 dagen voorafgaand aan de operatie geen orale plaatjesaggregatieremmers hebben gekregen, degenen die preoperatief zijn blootgesteld aan bloedplaatjesglycoproteïne IIb/IIIa-remmers en patiënten met een voorgeschiedenis van hematologische aandoeningen. Patiënten die worden behandeld met aspirine en clopidogrel en bij wie clopidogrel meer dan 5 dagen voor de operatie wordt gestopt, worden ook uitgesloten.

Intraoperatief beheer Patiënten zullen worden gecontroleerd met arteriële en centraal veneuze katheterisaties. Alle patiënten worden geacht een hoog risico te lopen op postoperatieve bloedingen, aangezien zij ten minste één plaatjesaggregatieremmer zullen krijgen en daarom tranexaminezuur (Exacyl®, Sanofi-Aventis, Parijs, Frankrijk) zullen krijgen volgens het volgende gestandaardiseerde protocol: infusie van 10 mg /kg gedurende 20 minuten tijdens anesthesie-inductie, gevolgd door een continu infuus tot het einde van de operatie, afhankelijk van de nierfunctie van de patiënten zoals beschreven door Nuttall et al. (8) (Zie onderstaande tabel). De rest van het intra-operatieve beheer zal hetzelfde zijn als eerder beschreven door Ouattara en al. (5). In het kort, vóór canulatie van de aorta zal een initiële oplaaddosis heparine direct door de chirurg in het rechter atrium worden toegediend en vervolgens zal antistolling worden gehandhaafd door extra bolus tijdens de extracorporale circulatie. Niet-pulserende cardiopulmonale bypass wordt gegarandeerd bij een flow van 2,4 l/min/m2. De temperatuur van systemische perfusie tijdens cardiopulmonale bypass (hypothermie <32°C, milde hypothermie 32-36°C en normothermie >36°C) wordt overgelaten aan het oordeel van de behandelend chirurg. Na stopzetting van de cardiopulmonale bypass wordt heparine geneutraliseerd door protaminesulfaat (0,008-0,01 mg/IE van de totale intraoperatief gebruikte dosis heparine). Intraoperatieve celberging zal systematisch worden gebruikt (Electa, Dideco, Mirandola, Italië). Het gebruik van inotropen voor moeilijk ontwennen van cardiopulmonale bypass wordt overgelaten aan het oordeel van de behandelend anesthesioloog. De cardiopulmonale bypass wordt stopgezet wanneer de centrale lichaamstemperatuur (geschat door de blaastemperatuur) boven de 35°C komt.

Creatinine Dosis tranexaminezuur < 140 µmol/L 2 mg/kg/u 140 - 290 µmol/L 1,5 mg/kg/u 291 - 580 µmol/L 1 mg/kg/u > 580 µmol/L 0,5 mg /kg/uur Tabel: dosering van tranexaminezuur volgens nierfunctie, uit Nuttall et al. (8)

Postoperatieve antitrombotische therapie De vroege postoperatieve antitrombotische therapie zal gebaseerd zijn op een intraveneuze bolus van 100 mg aspirine, toegediend 6 uur na aankomst op de intensive care, zoals eerder beschreven. De dag na de operatie wordt enoxaparine 40 mg eenmaal daags subcutaan toegediend. De perioperatieve bloedtransfusie zal gebeuren volgens de Franse nationale aanbevelingen (9). Bij patiënten die preoperatief worden behandeld met gecombineerde plaatjesaggregatieremmers, zal clopidogrel de dag na de operatie opnieuw worden geïntroduceerd.

Bewaking van de efficiëntie van plaatjesaggregatieremmers

Pre-operatieve bloedplaatjesfunctie omvat:

1. Bloedplaatjesaggregatietesten Aggregatieonderzoeken zullen worden uitgevoerd binnen 3 uur na bloedafname door Pascale Gaussem (INSERM U765, HEGP), zoals elders gepubliceerd (10). Aggregatietesten worden uitgevoerd op bloedplaatjesrijk plasma aangepast tot 250x109/L bloedplaatjes met behulp van de volgende agonisten: arachidonzuur 1,5 en 2 mmol/l (Helena biosciences Europe) om het aspirine-effect te onderzoeken, Horm-collageen 1 µg/ml om de globale bloedplaatjesfunctie te onderzoeken ( Nycomed Pharma) en ADP 10 en 20 µmol/l (Biopool) om het effect van clopidogrel te onderzoeken.

   Er wordt een impedantie-aggregatietest voor volbloedplaatjes uitgevoerd met behulp van het Multiplate® (IL)-apparaat en verschillende agonisten.

2. Flowcytometrie-assays VASP-fosforylering: clopidogrel-effect VASP (vasodilatator-gestimuleerd fosfoproteïne) wordt gemeten in volbloed met een in de handel verkrijgbare kit (Platelet VASP; Diagnostica Stago, Biocytex) op een FACScan flowcytometer (Becton Dickinson). De resultaten worden uitgedrukt als de plaatjesreactiviteitsindex (PRI, %).

Uitscheidingscapaciteit van bloedplaatjes De uitscheiding van bloedplaatjes zal worden getest op hun vermogen om oppervlakte-P-selectine (CD62P) bloot te leggen na activatie met de trombinereceptorpeptide-agonist (TRAP), zoals elders gepubliceerd.

Circulerende bloedplaatjes-leukocytencomplexen Circulerende geactiveerde bloedplaatjes vormen complexen met leukocyten via CD62P-PSGL-interactie. Deze complexen worden gekwantificeerd op een populatie van 5000 leukocyten. Complexen worden door flowcytometrie geïdentificeerd als de celpopulatie gekleurd met zowel anti-CD41-PE (bloedplaatjesmarker) als anti-CD45-FITC (leukocytenmarker) en worden uitgedrukt als een percentage van het totale aantal leukocyten.

Eindpunten Het primaire resultaat is de bloedproductie in de borst gedurende de eerste 24 uur. Grootte steekproefberekening: bloeding met alleen aspirine wordt geschat op ongeveer 400 ± 200 ml na CABG (5). Overmatig bloeden wordt gedefinieerd door een toename van ten minste 25% van deze basale waarde die tijdens de eerste 24 postoperatieve uren via thoraxslangen wordt verzameld. Secundaire uitkomstmaten zijn de snelheid van heronderzoek naar overmatig bloeden, transfusiebehoefte, langdurige mechanische beademing (>10 uur) en verblijfsduur op de intensive care (>72 uur).

Statistische analyse Met een geschatte verdeling van 60% / 40% tussen aspirine alleen en aspirine + clopidogrel-groepen en uitgaande van een alfa-risico van 0,05 en een bèta-risico van 0,20 en een gemiddelde hoeveelheid postoperatieve bloedingen na CABG in de aspirine-alleen-groep van 400 +/- 200 ml, berekenen we dat er minstens 136 patiënten nodig zijn (85 alleen met aspirine en 51 met aspirine + clopidogrel) om aan te tonen dat de hoeveelheid bloedingen in de aspirine + clopidogrel niet meer dan 25% hoger was in vergelijking met de bloeding in de groep met alleen aspirine (non-inferioriteitsonderzoek).

Ten slotte, veronderstel dat een paar patiënten verloren zijn gegaan voor follow-up en verschillende technische problemen na het verzamelen van monsters in de analyse van de bloedplaatjesfunctie, wordt het uiteindelijke aantal te includeren patiënten geschat op 150 en dus zal de voorspelde duur van opname 44 weken zijn.

Categorische variabelen zullen worden vergeleken met behulp van Fisher's exact-test en continue variabelen met behulp van de Mann-Witney U-test. De postoperatieve hemoglobinewaarden en het aantal bloedplaatjes zullen worden vergeleken met behulp van variantieanalyse voor herhaalde metingen, aangevuld met een Newman-Keuls-test voor analyse na de test.

Aangezien deze studie niet gerandomiseerd is, lopen de patiënten die preoperatief clopidogrel krijgen mogelijk niet hetzelfde perioperatieve risico op overmatig bloeden als degenen die dat niet doen. Daarom zullen we een afzonderlijke multivariabele risicoaanpassing uitvoeren om het peri-operatieve risico geassocieerd met behandeling met clopidogrel te analyseren. Voor elke patiënt wordt een propensityscore berekend, die de kans op clopidogrel aangeeft. De propensity score-matched analyse stelt ons in staat om te bepalen of preoperatieve behandeling met clopidogrel onafhankelijk geassocieerd is met een verhoogd risico op excessieve postoperatieve bloedingen. Alle preoperatieve variabelen en tweede-orde interactietermen zullen in het model worden ingevoerd. Kalibratie en discriminatie van het uiteindelijke logistieke model zullen worden beoordeeld met behulp van respectievelijk de Hosmer-Lemeshow-statistieken en de curve voor de werking van de ontvanger. Vergelijking van gemiddelde bloeding tussen verschillende groepen (volgens propensityscore-kwintielen) zal worden uitgevoerd met behulp van variantieanalyse.

Gegevens worden uitgedrukt als gemiddelde+SD, mediaan en 5e-95e percentiel of percentage patiënten zoals gespecificeerd. Alle P-waarden zijn tweezijdig en een waarde kleiner dan 0,05 is vereist om de nulhypothese te verwerpen.

Referenties

1. Fox KAA, Mehta SR, Peters R, Zhao F, Lakkis N, Gersh BJ, Yusuf S. Voordelen en risico's van de combinatie van clopidogrel en aspirine bij patiënten die chirurgische revascularisatie ondergaan voor niet-ST-elevatie acuut oronair syndroom. De studie clopidogrel bij instabiele angina ter voorkoming van recidiverende ischemische gebeurtenissen (CURE). Circulatie. 2004, Vol. 110, blz. 1202-1208.
2. Clopidogrel bij onstabiele angina pectoris om recidiverende ischemische gebeurtenissen te voorkomen, onderzoeken onderzoekers. Effecten van clopidogrel naast aspirine bij patiënten met acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging. N Engl J Med. 2001, 345, blz. 494-502.
3. Tuman KJ, McCarthy RJ, O'Connor CJ, McCarthy WE, Ivankovich AD. Aspirine verhoogt de allogene bloedtransfusie niet bij reoperatieve kransslagaderchirurgie. Anest Analg. 1996, vol. 83, blz. 1178-1184.
4. Dacey LJ, Munoz JJ, Johnson ER, Leavitt BJ, Maloney CT, Morton JR, Olmstead EM, Birkmeyer JD, O'Connor GT voor de Northern New England Cardiovascular. Effect van preoperatief aspirinegebruik op mortaliteit bij patiënten met coronaire bypass-transplantatie. Ann Thorac Surg. 2000, Vol. 70, blz. 1986-1990.
5. Ouattara A, Bouzguenda H, Le Manach Y, Léger Ph, Mercadier A, Leprince P, Bonnet N, Montalescot G, Riou B, Coriat P. Impact van aspirine met of zonder clopidogrel op postoperatieve bloedingen en bloedtransfusie bij coronaire chirurgische patiënten die profylactisch worden behandeld met een lage dosis aprotinine. Eur Hart J. 2007, Vol. 28, blz. 1025-1032.
6. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, Group, Multicenter Study of Preoperative Ischemia Research et Fondation, Ischemie Research and Education. Het risico verbonden aan aprotinine bij hartchirurgie. N Engl J Med. 2006, Vol. 354(4), blz. 353-65.
7. Fergusson DA, Hébert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, Bussières JS, Côté D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Welles G , Clinch J, Pretorius R, voor de BART-onderzoeker. Een vergelijking van aprotinine en lysine-analogen bij hartchirurgie met een hoog risico. N Engl J Med. 2008, Vol. 358, 22, blz. 2319-2331.
8. Nuttal GAl, Gutierrez MC, Dewey JD. Een voorbereidende studie van een nieuw doseringsschema voor tranexaminezuur voor hartchirurgie. Journal of cardiothoracale en vasculaire anesthesie. 2008, Vol. 22, 2, blz. 230-235.
9. Agence Française de Sécuité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS). Transfusie van erytrocytenvervangers: producten, indicaties, alternatieven. Algemene methoden en aanbevelingen. Transfus Clin Biol. 2002, Vol. 9, blz. 333-356.
10. Dupont A, Fontana P, Bachelot-Loza C, Reny JL, Bieche I, Desvard F, et al. Een intronisch polymorfisme in het PAR-1-gen wordt geassocieerd met de dichtheid van de bloedplaatjesreceptor en de respons op SFLLRN. Bloed 2003;101:1833-40.