一项旨在确定将酪氨酸激酶抑制剂 AC220、CXCR4 抑制剂 Plerixafor 或 HSP90 抑制剂 Ganetespib 与化疗联合用于患有急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征的老年患者的可行性的试验。 (AML18 Pilot)
NCRI 急性髓性白血病工作组试点试验在加的夫实验癌症医学中心的主持下进行，旨在确定将酪氨酸激酶抑制剂 AC220、CXCR4 抑制剂 Plerixafor 或 HSP90 抑制剂 Ganetespib 与化疗联合用于老年急性髓性白血病和高危患者的可行性风险骨髓增生异常综合征。
研究概览
详细说明
AML18 试点试验适用于任何患有 WHO 分类（附录 A）定义的原发性或继发性 AML（不包括急性早幼粒细胞白血病）或高风险骨髓增生异常综合征（即 > 10% 的骨髓母细胞）被认为不适合当前针对年轻患者的 NCRI 试验（MRC AML 17）。 该试验的主要目的是评估计划用于即将进行的 NCRI AML18 试验的三种治疗方法的可行性。 第一个是将 AC220（最初连续给药 7 天）添加到三个疗程的标准化疗中的可行性。 AC220 将在最多三个每日剂量水平下进行评估：- 60 毫克/天、90 毫克/天、135 毫克/天，如果需要，还可以在 40 毫克/天。 该方案还将在一个单独的研究队列中评估将固定剂量的 CXCR4 抑制剂 Plerixafor 与最多三个疗程的化疗相结合的可行性。 第三次干预患者将在每个疗程的第 1、8 和 15 天接受 3 次 ganetespib 治疗，其中第 1 天是化疗的第一天。 化疗将是 DAE/DAE/DA。 将进行三个疗程的化疗，每个疗程将与 3 次 ganetespib 给药相关。
治疗干预
AC220 评估的治疗干预：
患者将进入 60 毫克/天、90 毫克/天或 135 毫克/天的 3 个剂量水平队列之一，并在需要时提供评估 40 毫克/天的剂量。 每个队列将接受三个疗程的化疗，间隔大约 4 至 5 周，其中包括 10 天以上的 DAE（柔红霉素、Ara-C、依托泊苷）（疗程 1）、8 天以上的 DAE（疗程 2）和 DA（柔红霉素、Ara） -C) 超过 5 天（课程 3）。 化疗最后一天后两天，患者将连续 7 天每天口服 AC220。 将在 AC220 的每个疗程的第 1、7 和 14 天进行正式的安全性和药代动力学评估，并且还需要报告临时毒性。 必须有足够的患者进入每个 AC220 剂量水平队列，以确保至少有 3 名患者可评估所有三个疗程。 在至少 3 名可评估患者完成课程 1 后，第 2 组（即 60mg/天，持续 14 天）可以开始招募。如果第 1 组或第 2 组，将进行第 3 组（7/14 天的 40mg/天剂量水平）不成功，即不满足安全标准。
预计“研究剂量”将根据第 1 至 5 组的经验确定。第 6 组（“研究剂量”）将在每个化疗疗程后接受 AC220 治疗 21 天。 在此队列中，AC220 疗程结束与后续化疗疗程开始之间必须至少间隔 10 天。
Plerixafor 评估的治疗干预：
目的是评估将固定剂量（240mcg/kg）普乐沙福在化疗的每一天联合使用最多 3 个疗程的可行性，如果是这样，则在第 2 和第 3 个疗程中将其与 G-CSF 联合使用。 三个化疗疗程将是第 1 和第 2 疗程的柔红霉素/氯法拉滨 (DClo) 和第 3 疗程的柔红霉素/Ara-C (DA)。 每个课程将持续 5 天，普乐沙福将给予 5 天。
队列 1 将仅在疗程 1 中接受三个疗程的 Plerixafor 化疗。 第 2 组将在第 1 和第 2 疗程中接受 Plerixafor 的三个疗程。第 3 组将在所有三个疗程中接受 Plerixafor 化疗。 第 4 组将与第 3 组相同，但他们还将在课程 2 和 3 中接受 G-CSF。
Ganetespib 评估的治疗干预：
将有一个由 10 名可评估患者组成的可行性队列，他们需要在第一个疗程后 30 天后进行评估，其中第 1 天是化疗的第一天。 患者将在每个疗程的第 1、8 和 15 天接受 3 次 ganetespib 治疗，其中第 1 天是化疗的第一天。 化疗将是 DAE/DAE/DA。 将进行三个疗程的化疗，每个疗程将与 3 次 ganetespib 给药相关。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Aberdeen、英国
- Aberdeen Royal Infirmary
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Belfast、英国
- Belfast City Hospital
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Birmingham、英国
- Birmingham Heartlands Hospital
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Cambridge、英国
- Addenbrooke's Hospital
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Cardiff、英国
- University Hospital of Wales
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Hull、英国
- Castle Hill Hospital
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Leeds、英国
- St James's University Hospital
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Liverpool、英国
- Royal Liverpool University Hospital
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London、英国
- St Bartholomew's Hospital
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Manchester、英国
- Manchester Royal Infirmary
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Manchester、英国
- Christie Hospital
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Newcastle、英国
- Freeman Hospital
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Nottingham、英国
- Nottingham University Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 他们患有急性髓性白血病的一种形式，但 WHO 分类（附录 A）定义的急性早幼粒细胞白血病或原始细胞危机中的 CML 除外——这可以是任何类型的新发或继发性 AML——或高危骨髓增生异常综合征，定义大于 10% 的骨髓原始细胞 (RAEB-2)。
- 血清肌酐≤ 1.5 × ULN（正常上限）
- 诊断时白细胞计数 <30 x 109/L（仅适用于 Plerixafor 选项）。 如果 WCC >30 x 109/l，普乐沙福试验中的患者应使用羟基脲将 WCC 降至 <30 x 109/L，以避免白细胞增多症的风险
- 血清钾、镁和钙水平应至少在机构正常范围内，应尽一切努力将钾保持在机构正常范围内，并应尽一切努力将钾浓度保持在 4.0 mEq/dL 以上，并且血清钙在正常浓度下。
- 血清总胆红素 ≤ 1.5 × ULN（正常上限）和血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN
- 如果性伴侣是有生育潜力的女性 (WOCBP)，则性成熟男性必须同意在整个研究过程中使用充分且医学上可接受的避孕方法。
- 60岁以上
- 提供书面知情同意书
排除标准：
- 他们之前接受过针对 AML 的细胞毒性化疗。 [不排除在强化治疗开始前控制白细胞计数的羟基脲或类似的低剂量疗法]。
- 它们处于慢性粒细胞白血病 (CML) 的母细胞转化中。
- 他们同时患有活动性恶性肿瘤，不包括基底细胞癌。
- 他们怀孕或哺乳。
- 他们患有急性早幼粒细胞白血病
- 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)
如果患者有以下情况，则他们不符合 AC220 选项的资格：
- 不受控制或严重的心血管疾病，包括：
- 12个月内发生心肌梗塞
- 6个月内不受控制的心绞痛
- 纽约心脏协会 (NYHA) 3 级或 4 级充血性心力衰竭的当前或病史，除非在研究筛选前 1 个月内或在左心室筛选结果期间进行超声心动图 (ECHO) 或多门控采集扫描 (MUGA)射血分数 (LVEF) ≥ 45%（或机构正常值下限）。
- 确诊或疑似先天性长 QT 综合征。 任何有临床意义的室性心律失常病史（如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速 [TdP]）；在患者进入研究之前，将与申办者的医疗监督员讨论任何心律失常史。
- 进入前 ECG 的 QTcF 间期延长（≥450 毫秒）- 这将是 2 小时内 3 个读数的平均值。
- 任何二度或三度心脏传导阻滞病史（如果患者目前有起搏器，则可能符合条件）。
- 进入前心电图心率 < 50/分钟
- 不受控制的高血压
- 强制需要心脏起搏器
- 完全性左束支传导阻滞
- 心房颤动
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：AC220 干预
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每组患者将接受三个疗程的化疗，间隔大约 4 至 5 周，其中包括疗程 1 和 2 中的柔红霉素/Ara-C/依托泊苷和疗程 3 中的柔红霉素/Ara-C。每个化疗疗程最后一天后两天，患者将连续 7、14 或 21（取决于队列）天口服 AC220。
根据患者进入的队列，他们每天将接受 60 毫克、90 毫克或 135 毫克的 AC220，并在必要时提供评估 40 毫克的剂量。
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实验性的：普乐沙干预
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在化疗的每一天通过皮下注射给予固定剂量的 Plerixafor (240mcg/kg)，最多 3 个疗程（取决于队列）。
三个化疗疗程将是第 1 和第 2 疗程的柔红霉素/氯法拉滨和第 3 疗程的柔红霉素/Ara-C。
每个疗程将持续 5 天，普乐沙福将给予 5 天。
其他名称：
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实验性的：甘内特斯比
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患者将在每个疗程的第 1、8 和 15 天接受 3 次 ganetespib 治疗，其中第 1 天是化疗的第一天。
化疗将是 DAE/DAE/DA。
将进行三个疗程的化疗，每个疗程将与 3 次 ganetespib 给药相关。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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响应（CR、CRi、PR）成就和失败原因
大体时间：治疗时间
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治疗时间
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死亡
大体时间：在第 30 天和 8 周时
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在第 30 天和 8 周时
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毒性（血液学和非血液学）
大体时间：试验治疗持续时间
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试验治疗持续时间
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生存
大体时间：在 6 个月和 12 个月时
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在 6 个月和 12 个月时
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Alan K Burnett、Cardiff University
- 学习椅：Nigel H Russell、Nottingham University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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