Eine Studie zur Feststellung der Machbarkeit der Kombination des Tyrosinkinase-Inhibitors AC220, des CXCR4-Inhibitors Plerixafor oder des HSP90-Inhibitors Ganetespib mit einer Chemotherapie bei älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Hochrisiko-Syndrom. (AML18 Pilot)

Die AML18-Pilotstudie steht jedem Patienten zur Verfügung, der an primärer oder sekundärer AML gemäß der WHO-Klassifikation (Anhang A) (ausgenommen akute Promyelozytäre Leukämie) oder an einem hochriskanten myelodysplastischen Syndrom (d. h. > 10 % Knochenmarksblasten), der für die aktuelle NCRI-Studie für jüngere Patienten (MRC AML 17) nicht als geeignet erachtet wird. Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die Machbarkeit von drei Behandlungen zu bewerten, die für die bevorstehende NCRI AML18-Studie geplant sind. Das erste ist die Möglichkeit, AC220, das anfänglich sieben Tage lang nacheinander verabreicht wird, zu drei Standard-Chemotherapiezyklen hinzuzufügen. AC220 wird in bis zu drei Tagesdosisstufen bewertet: - 60 mg/Tag, 90 mg/Tag, 135 mg/Tag und bei Bedarf auch 40 mg/Tag. Das Protokoll wird in einer separaten Studienkohorte auch die Machbarkeit der Kombination des CXCR4-Inhibitors Plerixafor in einer festen Dosis in Kombination mit bis zu drei Chemotherapiezyklen bewerten. Die Patienten der dritten Intervention erhalten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes Zyklus drei Behandlungen mit Ganetespib, wobei Tag 1 der erste Tag der Chemotherapie ist. Die Chemotherapie wird DAE/DAE/DA sein. Es werden drei Chemotherapiezyklen durchgeführt, die jeweils mit drei Gaben von Ganetespib verbunden sind.

THERAPEUTISCHE INTERVENTIONEN

Therapeutische Interventionen zur AC220-Bewertung:

Die Patienten werden in eine von drei Kohorten mit Dosisstufen aufgenommen, entweder 60 mg/Tag, 90 mg/Tag oder 135 mg/Tag, mit der Möglichkeit, bei Bedarf 40 mg/Tag zu verabreichen. Jede Kohorte erhält drei Chemotherapiezyklen im Abstand von etwa 4 bis 5 Wochen, die DAE (Daunorubicin, Ara-C, Etoposid) über 10 Tage (Kurs 1), DAE über 8 Tage (Kurs 2) und DA (Daunorubicin, Ara) umfassen -C) über 5 Tage (Kurs 3). Zwei Tage nach dem letzten Tag der Chemotherapie erhalten die Patienten das AC220 an sieben aufeinanderfolgenden Tagen täglich oral. Am 1., 7. und 14. Tag jedes AC220-Kurses werden formelle Sicherheits- und pharmakokinetische Bewertungen durchgeführt, und zwischenzeitliche Toxizitäten müssen ebenfalls gemeldet werden. In jede AC220-Dosisstufenkohorte müssen genügend Patienten aufgenommen werden, um sicherzustellen, dass mindestens drei Patienten für alle drei Kurse auswertbar sind. Kohorte 2 (d. h. 60 mg/Tag für 14 Tage) kann zur Rekrutierung freigegeben werden, nachdem mindestens 3 auswertbare Patienten Kurs 1 abgeschlossen haben. Kohorte 3 (40 mg/Tag-Dosisstufe für entweder 7/14 Tage) wird durchgeführt, wenn Kohorte 1 oder 2 erfolglos sind, d. h. die Sicherheitskriterien nicht erfüllen.

Es wird erwartet, dass die „Studiendosis“ anhand der Erfahrungen der Kohorten 1 bis 5 ermittelt wird. Kohorte 6 („Studiendosis“) erhält nach jedem Chemotherapiezyklus 21 Tage lang AC220. In dieser Kohorte muss zwischen dem Ende des AC220-Kurses und dem Beginn des anschließenden Chemotherapie-Kurses eine Pause von mindestens 10 Tagen liegen.

Therapeutische Interventionen zur Plerixafor-Bewertung:

Ziel ist es, die Machbarkeit der Kombination einer festen Dosis (240 µg/kg) Plerixafor zu beurteilen, die an jedem Tag der Chemotherapie für bis zu 3 Zyklen verabreicht wird, und wenn ja, diese mit G-CSF in den Zyklen 2 und 3 zu kombinieren. Die drei Chemotherapiekurse werden Daunorubicin/Clofarabin (DClo) für die Kurse 1 und 2 und Daunorubicin/Ara-C (DA) für Kurs 3 sein. Jeder Kurs dauert 5 Tage und Plerixafor wird 5 Tage lang verabreicht.

Kohorte 1 erhält nur in Kurs 1 drei Chemotherapiezyklen mit Plerixafor. Kohorte 2 erhält in Kurs 1 und 2 drei Kurse mit Plerixafor. Kohorte 3 erhält in allen drei Kursen eine Chemotherapie mit Plerixafor. Kohorte 4 wird die gleiche sein wie Kohorte 3, aber sie erhalten auch G-CSF in Kurs 2 und 3.

Therapeutische Interventionen zur Ganetespib-Beurteilung:

Es wird eine Machbarkeitskohorte von 10 auswertbaren Patienten geben, die 30 Tage nach dem ersten Kurs auswertbar sein müssen, wobei Tag 1 der erste Tag der Chemotherapie ist. Die Patienten erhalten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes Kurses drei Behandlungen mit Ganetespib, wobei Tag 1 der erste Tag der Chemotherapie ist. Die Chemotherapie wird DAE/DAE/DA sein. Es werden drei Chemotherapiezyklen durchgeführt, die jeweils mit drei Gaben von Ganetespib verbunden sind.