Ett försök för att fastställa möjligheten att kombinera antingen tyrosinkinashämmaren AC220, CXCR4-hämmaren Plerixafor eller HSP90-hämmaren Ganetespib med kemoterapi hos äldre patienter med akut myeloisk leukemi och högriskmyelodysplastiskt syndrom. (AML18 Pilot)

AML18-pilotförsöket är tillgängligt för alla patienter som har primär eller sekundär AML enligt definitionen i WHO-klassificeringen (bilaga A) (exklusive akut promyelocytisk leukemi), eller högrisk myelodysplastiskt syndrom (dvs. > 10 % märgblaster) som inte anses lämpliga för den aktuella NCRI-studien för yngre patienter (MRC AML 17). Denna studie har det primära syftet att utvärdera genomförbarheten av tre behandlingar som är planerade för den kommande NCRI AML18-prövningen. Den första är möjligheten att lägga till AC220, givet sekventiellt initialt under 7 dagar, till tre kurser av standardkemoterapi. AC220 kommer att bedömas vid upp till tre dagliga dosnivåer: - 60 mg/dag, 90 mg/dag, 135 mg/dag och även, vid behov, vid 40 mg/dag. Protokollet kommer också att bedöma i en separat studiekohort möjligheten att kombinera CXCR4-hämmaren, Plerixafor, i en fast dos i kombination med upp till tre kurer av kemoterapi. De tredje interventionspatienterna kommer att få 3 behandlingar med ganetespib dag 1, 8 och 15 av varje kur där dag 1 är den första dagen av kemoterapin. Kemoterapin kommer att vara DAE/DAE/DA. Tre kurer av kemoterapi kommer att ges som var och en kommer att förknippas med 3 administreringar av ganetespib.

TERAPEUTISKA INTERVENTIONER

Terapeutiska insatser för AC220-bedömning:

Patienterna kommer att gå in i en av tre dosnivåkohorter antingen 60 mg/dag, 90 mg/dag eller 135 mg/dag med möjlighet att bedöma 40 mg/dag vid behov. Varje kohort kommer att få tre kemoterapikurer med cirka 4 till 5 veckors mellanrum, vilka kommer att omfatta DAE (Daunorubicin, Ara-C, Etoposide) under 10 dagar (Kurs 1), DAE under 8 dagar (Kurs 2) och DA (Daunorubicin, Ara) -C) över 5 dagar (Kurs 3). Två dagar efter den sista dagen av kemoterapi kommer patienter att få AC220 oralt, dagligen under 7 dagar i följd. Formella säkerhets- och farmakokinetiska bedömningar kommer att göras på dag 1, 7 och 14 av varje kurs av AC220, och interimistiska toxiciteter kommer också att behöva rapporteras. Tillräckligt antal patienter måste gå in i varje AC220-dosnivåkohort för att säkerställa att minst 3 patienter kan utvärderas för alla tre kurserna. Kohort 2 (dvs. 60 mg/dag i 14 dagar) kan öppnas för rekrytering efter att minst 3 utvärderbara patienter har avslutat kurs 1. Kohort 3 (dosnivå 40 mg/dag för antingen 7/14 dagar) kommer att genomföras om kohort 1 eller 2 misslyckas, dvs. misslyckas med att uppfylla säkerhetskriterierna.

Det förväntas att ”studiedosen” kommer att fastställas utifrån erfarenheterna från kohorter 1 till 5. Kohort 6 (”studiedos”) kommer att få AC220 i 21 dagar efter varje kemoterapikur. I denna kohort måste det vara minst 10 dagars paus mellan slutet av AC220-kursen och starten av den efterföljande kemoterapikursen.

Terapeutiska insatser för Plerixafor-bedömning:

Syftet är att utvärdera genomförbarheten av att kombinera en fast dos (240 mcg/kg) av Plerixafor som ges varje dag med kemoterapi i upp till 3 kurer, och i så fall kombinera detta med G-CSF i kur 2 och 3. De tre kemoterapikurserna kommer att vara Daunorubicin/Clofarabine (DClo) för kurs 1 & 2 och Daunorubicin/Ara-C (DA) för kurs 3. Varje kurs kommer att pågå i 5 dagar och Plerixafor kommer att ges i 5 dagar.

Kohort 1 kommer att få tre kemoterapikurer med Plerixafor endast under kurs 1. Kohort 2 kommer att få tre kurser med Plerixafor i kurs 1 och 2. Kohort 3 kommer att få cellgiftsbehandling med Plerixafor i alla tre kurserna. Kohort 4 kommer att vara samma som kohort 3 men de kommer även att få G-CSF i kurs 2 och 3.

Terapeutiska interventioner för Ganetespib-bedömning:

Det kommer att finnas en genomförbarhetskohort av 10 utvärderbara patienter som behöver utvärderas efter 30 dagar efter den första kursen, där dag 1 är den första dagen av kemoterapi. Patienterna kommer att få 3 behandlingar med ganetespib dag 1, 8 och 15 av varje kur där dag 1 är den första dagen av kemoterapin. Kemoterapin kommer att vara DAE/DAE/DA. Tre kurer av kemoterapi kommer att ges som var och en kommer att förknippas med 3 administreringar av ganetespib.