Et forsøg for at fastslå muligheden for at kombinere enten tyrosinkinasehæmmeren AC220, CXCR4-hæmmeren Plerixafor eller HSP90-hæmmeren Ganetespib med kemoterapi hos ældre patienter med akut myeloid leukæmi og højrisiko-myelodysplastisk syndrom. (AML18 Pilot)

AML18-pilotforsøget er tilgængeligt for enhver patient, som har primær eller sekundær AML som defineret af WHO-klassifikationen (tillæg A) (eksklusive akut promyelocytisk leukæmi) eller højrisiko-myelodysplastisk syndrom (dvs. > 10 % marvblaster), som ikke anses for egnet til det aktuelle NCRI-studie for yngre patienter (MRC AML 17). Dette forsøg har det primære formål at vurdere gennemførligheden af ​​tre behandlinger, der er planlagt til det kommende NCRI AML18-forsøg. Den første er muligheden for at tilføje AC220, givet sekventielt indledningsvis i 7 dage, til tre forløb med standard kemoterapi. AC220 vil blive vurderet ved op til tre daglige dosisniveauer: - 60 mg/dag, 90 mg/dag, 135 mg/dag og også, hvis nødvendigt, ved 40 mg/dag. Protokollen vil også vurdere gennemførligheden af ​​at kombinere CXCR4-hæmmeren, Plerixafor, i en fast dosis i kombination med op til tre kemoterapiforløb i en separat studiekohorte. De tredje interventionspatienter vil modtage 3 behandlinger med ganetespib på dag 1, 8 og 15 i hvert forløb, hvor dag 1 er den første dag i kemoterapien. Kemoterapien vil være DAE/DAE/DA. Der vil blive givet tre kemoterapiforløb, som hver vil være forbundet med 3 administrationer af ganetespib.

TERAPEUTISKE INTERVENTIONER

Terapeutiske indgreb til AC220-vurdering:

Patienter vil gå ind i en af ​​3 dosisniveau-kohorter enten 60 mg/dag, 90 mg/dag eller 135 mg/dag med bestemmelse om at vurdere 40 mg/dag, hvis det er nødvendigt. Hver kohorte vil modtage tre kemoterapiforløb med cirka 4 til 5 ugers mellemrum, som vil omfatte DAE (Daunorubicin, Ara-C, Etoposide) over 10 dage (Kurse 1), DAE over 8 dage (Kursus 2) og DA (Daunorubicin, Ara) -C) over 5 dage (kursus 3). To dage efter den sidste dag med kemoterapi vil patienter modtage AC220 oralt dagligt i 7 på hinanden følgende dage. Formelle sikkerheds- og farmakokinetiske vurderinger vil blive foretaget på dag 1, 7 og 14 i hvert forløb af AC220, og midlertidige toksiciteter skal også rapporteres. Tilstrækkelige patienter skal indtaste hver AC220 dosisniveau kohorte for at sikre, at mindst 3 patienter er evaluerbare for alle tre forløb. Kohorte 2 (dvs. 60 mg/dag i 14 dage) kan åbne for rekruttering efter minimum 3 evaluerbare patienter har gennemført forløb 1. Kohorte 3 (40 mg/dag dosisniveau i enten 7/14 dage) vil blive udført, hvis kohorte 1 eller 2 er mislykkede, dvs. ikke opfylder sikkerhedskriterierne.

Det forventes, at 'undersøgelsesdosis' vil blive fastsat ud fra erfaringerne fra kohorte 1 til 5. Kohorte 6 ('undersøgelsesdosis') vil modtage AC220 i 21 dage efter hvert kemoterapiforløb. I denne kohorte skal der være minimum 10 dages pause mellem afslutningen af ​​AC220 forløbet og starten på det efterfølgende kemoterapi forløb.

Terapeutiske interventioner til Plerixafor-vurdering:

Målet er at vurdere gennemførligheden af ​​at kombinere en fast dosis (240mcg/kg) af Plerixafor givet på hver dag med kemoterapi i op til 3 kure, og i givet fald at kombinere dette med G-CSF i forløb 2 og 3. De tre kemoterapiforløb vil være Daunorubicin/Clofarabin (DClo) for kursus 1 & 2 og Daunorubicin/Ara-C (DA) for kursus 3. Hvert kursus varer 5 dage, og Plerixafor vil blive givet i 5 dage.

Kohorte 1 vil kun modtage tre kurser med kemoterapi med Plerixafor i kursus 1. Kohorte 2 vil modtage tre forløb med Plerixafor i forløb 1 og 2. Kohorte 3 vil modtage kemoterapi med Plerixafor i alle tre forløb. Kohorte 4 vil være den samme som kohorte 3, men de vil også modtage G-CSF i kursus 2 og 3.

Terapeutiske indgreb til Ganetespib-vurdering:

Der vil være én feasibility-kohorte på 10 evaluerbare patienter, som skal vurderes efter 30 dage efter det første forløb, hvor dag 1 er den første dag med kemoterapi. Patienterne vil modtage 3 behandlinger med ganetespib på dag 1, 8 og 15 i hvert forløb, hvor dag 1 er den første dag i kemoterapien. Kemoterapien vil være DAE/DAE/DA. Der vil blive givet tre kemoterapiforløb, som hver vil være forbundet med 3 administrationer af ganetespib.