Een proef om de haalbaarheid vast te stellen van het combineren van de tyrosinekinaseremmer AC220, CXCR4-remmer Plerixafor of HSP90-remmer Ganetespib met chemotherapie bij oudere patiënten met acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom met een hoog risico. (AML18 Pilot)

De AML18 Pilot Trial is beschikbaar voor elke patiënt met primaire of secundaire AML zoals gedefinieerd door de WHO-classificatie (bijlage A) (met uitzondering van acute promyelocytische leukemie), of met een hoog risico op myelodysplastisch syndroom (d.w.z. > 10% beenmergblasten) die niet geschikt wordt geacht voor de huidige NCRI-studie voor jongere patiënten (MRC AML 17). Deze studie heeft als hoofddoel het beoordelen van de haalbaarheid van drie behandelingen die gepland zijn voor de komende NCRI AML18-studie. De eerste is de haalbaarheid van het toevoegen van AC220, in eerste instantie opeenvolgend gegeven gedurende 7 dagen, aan drie kuren standaardchemotherapie. AC220 wordt beoordeeld bij maximaal drie dagelijkse dosisniveaus: - 60 mg/dag, 90 mg/dag, 135 mg/dag en ook, indien nodig, bij 40 mg/dag. Het protocol zal ook in een afzonderlijk studiecohort de haalbaarheid beoordelen van het combineren van de CXCR4-remmer, Plerixafor, in een vaste dosis in combinatie met maximaal drie kuren chemotherapie. De derde interventiepatiënten krijgen 3 behandelingen ganetespib op dag 1, 8 en 15 van elke kuur waarbij dag 1 de eerste dag van de chemotherapie is. De chemotherapie zal DAE/DAE/DA zijn. Er zullen drie kuren chemotherapie worden gegeven, die elk gepaard gaan met drie toedieningen van ganetespib.

THERAPEUTISCHE INTERVENTIES

Therapeutische interventies voor AC220-beoordeling:

Patiënten zullen een van de 3 cohorten met dosisniveaus invoeren, hetzij 60 mg/dag, 90 mg/dag of 135 mg/dag, met de mogelijkheid om indien nodig 40 mg/dag te beoordelen. Elk cohort krijgt drie kuren chemotherapie met een tussenpoos van ongeveer 4 tot 5 weken, bestaande uit DAE (Daunorubicine, Ara-C, Etoposide) gedurende 10 dagen (Kuur 1), DAE gedurende 8 dagen (Kuur 2) en DA (Daunorubicine, Ara -C) gedurende 5 dagen (cursus 3). Twee dagen na de laatste dag van de chemotherapie krijgen patiënten de AC220 oraal toegediend, dagelijks gedurende 7 opeenvolgende dagen. Formele veiligheids- en farmacokinetische beoordelingen zullen worden uitgevoerd op dag 1, 7 en 14 van elke AC220-kuur, en tussentijdse toxiciteiten zullen ook moeten worden gerapporteerd. Er moeten voldoende patiënten in elke AC220-dosisniveaucohort worden opgenomen om ervoor te zorgen dat ten minste 3 patiënten evalueerbaar zijn voor alle drie de kuren. Cohort 2 (d.w.z. 60 mg/dag gedurende 14 dagen) kan openstaan ​​voor werving nadat minimaal 3 evalueerbare patiënten kuur 1 hebben voltooid. niet succesvol zijn, d.w.z. niet voldoen aan de veiligheidscriteria.

Verwacht wordt dat de 'onderzoeksdosis' zal worden vastgesteld op basis van de ervaring van cohorten 1 tot en met 5. Cohort 6 ('onderzoeksdosis') krijgt AC220 gedurende 21 dagen na elke chemokuur. In dit cohort moet er minimaal 10 dagen pauze zijn tussen het einde van de AC220-kuur en de start van de daaropvolgende chemotherapiekuur.

Therapeutische interventies voor Plerixafor-beoordeling:

Het doel is om de haalbaarheid te beoordelen van het combineren van een vaste dosis (240 mcg/kg) Plerixafor gegeven op elke dag chemotherapie gedurende maximaal 3 kuren, en zo ja, om dit te combineren met G-CSF in kuren 2 en 3. De drie chemotherapiekuren zijn Daunorubicine/Clofarabine (DClo) voor kuur 1 & 2 en Daunorubicine/Ara-C (DA) voor kuur 3. Elke kuur duurt 5 dagen en Plerixafor wordt gedurende 5 dagen gegeven.

Cohort 1 krijgt drie kuren chemotherapie met alleen Plerixafor in kuur 1. Cohort 2 krijgt drie kuren met Plerixafor in kuur 1 en kuur 2. Cohort 3 krijgt chemotherapie met Plerixafor in alle drie de kuren. Cohort 4 is hetzelfde als cohort 3, maar zij krijgen ook G-CSF in kuur 2 en 3.

Therapeutische interventies voor Ganetespib-beoordeling:

Er zal één haalbaarheidscohort zijn van 10 evalueerbare patiënten die na 30 dagen na de eerste kuur evalueerbaar moeten zijn, waarbij dag 1 de eerste dag van de chemotherapie is. Patiënten krijgen 3 behandelingen met ganetespib op dag 1, 8 en 15 van elke kuur, waarbij dag 1 de eerste dag van de chemotherapie is. De chemotherapie zal DAE/DAE/DA zijn. Er zullen drie kuren chemotherapie worden gegeven, die elk gepaard gaan met drie toedieningen van ganetespib.