Próba ustalenia wykonalności połączenia inhibitora kinazy tyrozynowej AC220, inhibitora CXCR4 Plerixafor lub inhibitora HSP90 Ganetespib z chemioterapią u starszych pacjentów z ostrą białaczką szpikową i zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka. (AML18 Pilot)

Badanie pilotażowe AML18 jest dostępne dla każdego pacjenta z pierwotną lub wtórną AML zgodnie z klasyfikacją WHO (Załącznik A) (z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej) lub zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka (tj. > 10% blastów szpiku), który nie jest uważany za odpowiedniego do obecnego badania NCRI dla młodszych pacjentów (MRC AML 17). Głównym celem tego badania jest ocena wykonalności trzech terapii planowanych w nadchodzącym badaniu NCRI AML18. Pierwszym z nich jest wykonalność dodania AC220, podawanego sekwencyjnie początkowo przez 7 dni, do trzech kursów standardowej chemioterapii. AC220 będzie oceniany przy maksymalnie trzech dziennych poziomach dawek: - 60 mg/dzień, 90 mg/dzień, 135 mg/dzień, a także, jeśli to konieczne, przy 40 mg/dzień. Protokół oceni również w oddzielnej kohorcie badawczej wykonalność połączenia inhibitora CXCR4, Plerixaforu, w ustalonej dawce w połączeniu z maksymalnie trzema cyklami chemioterapii. Pacjenci trzeciej interwencji otrzymają 3 dawki ganetespibu w dniach 1, 8 i 15 każdego kursu, gdzie dzień 1 jest pierwszym dniem chemioterapii. Chemioterapia będzie DAE/DAE/DA. Zostaną podane trzy cykle chemioterapii, z których każdy będzie powiązany z 3 podaniami ganetespibu.

INTERWENCJE TERAPEUTYCZNE

Interwencje terapeutyczne do oceny AC220:

Pacjenci zostaną włączeni do jednej z 3 kohort poziomów dawek: 60 mg/dobę, 90 mg/dobę lub 135 mg/dobę z możliwością oceny dawki 40 mg/dobę, jeśli to konieczne. Każda kohorta otrzyma trzy kursy chemioterapii w odstępie około 4 do 5 tygodni, które będą obejmować DAE (daunorubicyna, Ara-C, etopozyd) przez 10 dni (kurs 1), DAE przez 8 dni (kurs 2) i DA (daunorubicyna, Ara -C) przez 5 dni (Kurs 3). Dwa dni po ostatnim dniu chemioterapii pacjenci będą otrzymywać AC220 doustnie, codziennie przez 7 kolejnych dni. Formalne oceny bezpieczeństwa i farmakokinetyki zostaną przeprowadzone w 1., 7. i 14. dniu każdego cyklu AC220, wymagane będzie również zgłaszanie tymczasowych toksyczności. Do każdej kohorty poziomu dawki AC220 musi wejść wystarczająca liczba pacjentów, aby mieć pewność, że co najmniej 3 pacjentów kwalifikuje się do oceny we wszystkich trzech kursach. Kohorta 2 (tj. 60 mg/dobę przez 14 dni) może zostać otwarta do rekrutacji po ukończeniu kursu 1 przez co najmniej 3 pacjentów kwalifikujących się do oceny. Kohorta 3 (poziom dawki 40 mg/dobę przez 7/14 dni) zostanie podjęta, jeśli kohorta 1 lub 2 są nieskuteczne, tj. nie spełniają kryteriów bezpieczeństwa.

Oczekuje się, że „dawka badawcza” zostanie ustalona na podstawie doświadczeń kohort 1 do 5. Kohorta 6 („dawka badawcza”) będzie otrzymywać AC220 przez 21 dni po każdym kursie chemioterapii. W tej kohorcie musi być co najmniej 10-dniowa przerwa między zakończeniem kursu AC220 a rozpoczęciem kolejnego kursu chemioterapii.

Interwencje terapeutyczne w celu oceny Pleriksa:

Celem jest ocena wykonalności połączenia ustalonej dawki (240 µg/kg) Plerixaforu podawanej każdego dnia chemioterapii przez maksymalnie 3 kursy, a jeśli tak, to połączenie tego z G-CSF w kursach 2 i 3. Trzy kursy chemioterapii to daunorubicyna/klofarabina (DClo) w kursach 1 i 2 oraz daunorubicyna/Ara-C (DA) w kursie 3. Każdy cykl będzie trwał 5 dni, a Plerixafor będzie podawany przez 5 dni.

Kohorta 1 otrzyma trzy kursy chemioterapii z użyciem Plerixaforu tylko w ramach pierwszego kursu. Kohorta 2 otrzyma trzy kursy z Plerixaforem w kursie 1 i 2. Kohorta 3 otrzyma chemioterapię z Plerixaforem we wszystkich trzech kursach. Kohorta 4 będzie taka sama jak kohorta 3, ale otrzymają oni również G-CSF w kursie 2 i 3.

Interwencje terapeutyczne w celu oceny Ganetespib:

Będzie jedna kohorta wykonalności składająca się z 10 pacjentów podlegających ocenie, którzy wymagają oceny po 30 dniach od pierwszego kursu, gdzie dzień 1 jest pierwszym dniem chemioterapii. Pacjenci otrzymają 3 dawki ganetespibu w dniach 1, 8 i 15 każdego kursu, przy czym dzień 1 jest pierwszym dniem chemioterapii. Chemioterapia będzie DAE/DAE/DA. Zostaną podane trzy cykle chemioterapii, z których każdy będzie powiązany z 3 podaniami ganetespibu.