Un ensayo para establecer la viabilidad de combinar el inhibidor de la tirosina quinasa AC220, el inhibidor de CXCR4 plerixafor o el inhibidor de HSP90 ganetespib con quimioterapia en pacientes mayores con leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico de alto riesgo. (AML18 Pilot)
Un ensayo piloto del Grupo de Trabajo de Leucemia Mieloide Aguda del NCRI bajo los auspicios del Centro Experimental de Medicina del Cáncer de Cardiff para establecer la viabilidad de combinar el inhibidor de tirosina quinasa AC220, inhibidor de CXCR4 Plerixafor o el inhibidor de HSP90 Ganetespib con quimioterapia en pacientes mayores con leucemia mieloide aguda y alta Síndrome mielodisplásico de riesgo.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El ensayo piloto AML18 está disponible para cualquier paciente que tenga AML primaria o secundaria según la definición de la clasificación de la OMS (Apéndice A) (excluyendo la leucemia promielocítica aguda) o síndrome mielodisplásico de alto riesgo (es decir, > 10 % de blastos en la médula) que no se considera apto para el ensayo actual del NCRI para pacientes más jóvenes (MRC AML 17). Este ensayo tiene el objetivo principal de evaluar la viabilidad de tres tratamientos que están planificados para el próximo ensayo NCRI AML18. El primero es la viabilidad de agregar AC220, administrado inicialmente de forma secuencial durante 7 días, a tres cursos de quimioterapia estándar. AC220 se evaluará hasta en tres dosis diarias: - 60 mg/día, 90 mg/día, 135 mg/día y también, si se requiere, 40 mg/día. El protocolo también evaluará en una cohorte de estudio separada la viabilidad de combinar el inhibidor de CXCR4, Plerixafor, en una dosis fija en combinación con hasta tres ciclos de quimioterapia. Los pacientes de la tercera intervención recibirán 3 tratamientos de ganetespib los días 1, 8 y 15 de cada curso, donde el día 1 es el primer día de la quimioterapia. La quimioterapia será DAE/DAE/DA. Se administrarán tres ciclos de quimioterapia, cada uno de los cuales estará asociado con 3 administraciones de ganetespib.
INTERVENCIONES TERAPÉUTICAS
Intervenciones terapéuticas para la evaluación AC220:
Los pacientes ingresarán en una de las 3 cohortes de niveles de dosis de 60 mg/día, 90 mg/día o 135 mg/día con la disposición de evaluar 40 mg/día si es necesario. Cada cohorte recibirá tres cursos de quimioterapia con aproximadamente 4 a 5 semanas de diferencia, que comprenderán DAE (Daunorrubicina, Ara-C, Etopósido) durante 10 días (Curso 1), DAE durante 8 días (Curso 2) y DA (Daunorrubicina, Ara -C) durante 5 días (Curso 3). Dos días después del último día de quimioterapia, los pacientes recibirán el AC220 por vía oral, diariamente durante 7 días consecutivos. Se realizarán evaluaciones formales de seguridad y farmacocinéticas los días 1, 7 y 14 de cada curso de AC220, y también se requerirá que se informen las toxicidades provisionales. Deben ingresar suficientes pacientes en cada cohorte de nivel de dosis de AC220 para garantizar que al menos 3 pacientes sean evaluables para los tres ciclos. La cohorte 2 (es decir, 60 mg/día durante 14 días) puede abrirse al reclutamiento después de que un mínimo de 3 pacientes evaluables hayan completado el ciclo 1. La cohorte 3 (nivel de dosis de 40 mg/día durante 7/14 días) se llevará a cabo si la cohorte 1 o 2 no tienen éxito, es decir, no cumplen los criterios de seguridad.
Se anticipa que la "dosis de estudio" se establecerá a partir de la experiencia de las cohortes 1 a 5. La cohorte 6 ("dosis de estudio") recibirá AC220 durante 21 días después de cada ciclo de quimioterapia. En esta cohorte debe haber un mínimo de 10 días de descanso entre el final del curso de AC220 y el inicio del siguiente curso de quimioterapia.
Intervenciones terapéuticas para la evaluación de Plerixafor:
El objetivo es evaluar la viabilidad de combinar una dosis fija (240 mcg/kg) de Plerixafor administrada cada día de quimioterapia durante un máximo de 3 ciclos y, de ser así, combinarla con G-CSF en los ciclos 2 y 3. Los tres cursos de quimioterapia serán daunorrubicina/clofarabina (DClo) para los cursos 1 y 2 y daunorrubicina/Ara-C (DA) para el curso 3. Cada curso tendrá una duración de 5 días y Plerixafor se administrará durante 5 días.
La cohorte 1 recibirá tres ciclos de quimioterapia con Plerixafor solo en el ciclo 1. La cohorte 2 recibirá tres ciclos con Plerixafor en los ciclos 1 y 2. La cohorte 3 recibirá quimioterapia con Plerixafor en los tres ciclos. La cohorte 4 será la misma que la cohorte 3, pero también recibirán G-CSF en los cursos 2 y 3.
Intervenciones terapéuticas para la evaluación de Ganetespib:
Habrá una cohorte de factibilidad de 10 pacientes evaluables que requieren ser evaluables después de 30 días después del primer curso, donde el día 1 es el primer día de quimioterapia. Los pacientes recibirán 3 tratamientos de ganetespib en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo, donde el día 1 es el primer día de quimioterapia. La quimioterapia será DAE/DAE/DA. Se administrarán tres ciclos de quimioterapia, cada uno de los cuales estará asociado con 3 administraciones de ganetespib.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Aberdeen, Reino Unido
- Aberdeen Royal Infirmary
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Belfast, Reino Unido
- Belfast City Hospital
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Birmingham, Reino Unido
- Birmingham Heartlands Hospital
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Cambridge, Reino Unido
- Addenbrooke's Hospital
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Cardiff, Reino Unido
- University Hospital of Wales
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Hull, Reino Unido
- Castle Hill Hospital
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Leeds, Reino Unido
- St James's University Hospital
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Liverpool, Reino Unido
- Royal Liverpool University Hospital
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London, Reino Unido
- St Bartholomew's Hospital
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Manchester, Reino Unido
- Manchester Royal Infirmary
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Manchester, Reino Unido
- Christie Hospital
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Newcastle, Reino Unido
- Freeman Hospital
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Nottingham, Reino Unido
- Nottingham University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Tienen una de las formas de leucemia mieloide aguda, excepto la leucemia promielocítica aguda o LMC en crisis blástica, según la definición de la Clasificación de la OMS (Apéndice A), que puede ser cualquier tipo de LMA de novo o secundaria, o el síndrome mielodisplásico de alto riesgo, definido como más del 10% de blastos en la médula (RAEB-2).
- Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN (límite superior de la normalidad)
- Recuento de glóbulos blancos de <30 x 109/L en el momento del diagnóstico (solo para la opción Plerixafor). Si WCC es > 30 x 109/l, los pacientes en el piloto de Plerixafor deben reducir el WCC a <30 x 109/l usando hidroxicarbamida para evitar el riesgo de hiperleucocitosis.
- Los niveles séricos de potasio, magnesio y calcio deben estar al menos dentro de los límites institucionales normales, y se debe hacer todo lo posible para mantener el potasio en los límites institucionales normales, y se debe hacer todo lo posible para mantener las concentraciones de potasio por encima de 4,0 mEq/dL y el calcio sérico a concentración normal.
- Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × ULN (límite superior de la normalidad) y aspartato transaminasa (AST) sérica y/o alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN
- Los hombres sexualmente maduros deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado y médicamente aceptado durante todo el estudio si sus parejas sexuales son mujeres en edad fértil (WOCBP).
- Mayores de 60 años
- Proporcionó consentimiento informado por escrito
Criterio de exclusión:
- Previamente recibieron quimioterapia citotóxica para la AML. [La hidroxicarbamida, o una terapia similar en dosis bajas, para controlar el recuento de glóbulos blancos antes del inicio de la terapia intensiva no es una exclusión].
- Están en transformación blástica de leucemia mieloide crónica (LMC).
- Tienen una malignidad activa concurrente que excluye el carcinoma de células basales.
- Están embarazadas o lactando.
- Tienen leucemia promielocítica aguda
- Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Los pacientes no son elegibles para la opción AC220 si tienen:
- Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, que incluye:
- Un infarto de miocardio dentro de los 12 meses.
- Angina no controlada dentro de los 6 meses
- Insuficiencia cardíaca congestiva actual o anterior clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), a menos que un ecocardiograma (ECHO) o una exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) realizada dentro de 1 mes antes de la selección del estudio o durante la selección dé como resultado una falla ventricular izquierda. fracción de eyección (FEVI) que es ≥ 45% (o límite inferior institucional del valor normal).
- Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado. Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes [TdP]); cualquier historial de arritmia se analizará con el monitor médico del patrocinador antes de que el paciente ingrese al estudio.
- Intervalo QTcF prolongado en el ECG previo a la entrada (≥450 ms): este será el promedio de 3 lecturas en un período de 2 horas.
- Cualquier historial de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (puede ser elegible si el paciente actualmente tiene un marcapasos).
- Frecuencia cardíaca < 50/minuto en el ECG previo a la entrada
- Hipertensión no controlada
- Necesidad obligada de un marcapasos cardíaco
- Bloqueo completo de rama izquierda del haz
- Fibrilación auricular
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Intervención AC220
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Cada cohorte de pacientes recibirá tres ciclos de quimioterapia con un intervalo de aproximadamente 4 a 5 semanas, que comprenderán daunorrubicina/Ara-C/etopósido en los ciclos 1 y 2 y daunorrubicina/Ara-C en el ciclo 3. Dos días después del último día de cada ciclo de quimioterapia , los pacientes recibirán AC220 por vía oral durante 7, 14 o 21 (según la cohorte) días consecutivos.
Según la cohorte en la que ingrese el paciente, recibirá 60 mg, 90 mg o 135 mg de AC220 al día, con una disposición para evaluar 40 mg si es necesario.
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Experimental: Intervención Plerixafor
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Dosis fija de Plerixafor (240 mcg/kg) administrada por inyección subcutánea cada día de quimioterapia hasta 3 ciclos (dependiendo de la cohorte).
Los tres cursos de quimioterapia serán daunorrubicina/clofarabina para los cursos 1 y 2 y daunorrubicina/Ara-C para el curso 3.
Cada ciclo tendrá una duración de 5 días y Plerixafor se administrará durante 5 días.
Otros nombres:
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Experimental: Ganetespib
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Los pacientes recibirán 3 tratamientos de ganetespib en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo, donde el día 1 es el primer día de quimioterapia.
La quimioterapia será DAE/DAE/DA.
Se administrarán tres ciclos de quimioterapia, cada uno de los cuales estará asociado con 3 administraciones de ganetespib.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Logro de la respuesta (CR, CRi, PR) y motivos del fracaso
Periodo de tiempo: Duración del tratamiento
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Duración del tratamiento
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Mortalidad
Periodo de tiempo: A los 30 días y 8 semanas
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A los 30 días y 8 semanas
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Toxicidad (hematológica y no hematológica)
Periodo de tiempo: Duración del tratamiento de prueba
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Duración del tratamiento de prueba
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Supervivencia
Periodo de tiempo: A los 6 y 12 meses
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A los 6 y 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Alan K Burnett, Cardiff University
- Silla de estudio: Nigel H Russell, Nottingham University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Enfermedad
- Enfermedades de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Condiciones precancerosas
- Síndrome
- Síndromes mielodisplásicos
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Preleucemia
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Agentes Anti-VIH
- Agentes antirretrovirales
- Plerixafor
Otros números de identificación del estudio
- SPON 845-10
- 2010-021444-18 (Número EudraCT)
- 10/MRE09/27 (Otro identificador: Research Ethics Committee for Wales)
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