Kokeilu tyrosiinikinaasi-inhibiittorin AC220-, CXCR4-estäjän Plerixafor- tai HSP90-estäjän Ganetespibin yhdistämisen toteutettavuuden selvittämiseksi kemoterapian kanssa vanhemmilla potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia ja korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä. (AML18 Pilot)

AML18 Pilot Trial on saatavilla kaikille potilaille, joilla on WHO:n luokituksen (liite A) mukainen primaarinen tai sekundaarinen AML (pois lukien akuutti promyelosyyttinen leukemia) tai korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä (ts. > 10 % luuytimen blasteja), jota ei pidetä sopivana nykyiseen nuorempien potilaiden NCRI-tutkimukseen (MRC AML 17). Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida tulevaan NCRI AML18 -tutkimukseen suunnitellun kolmen hoidon toteutettavuutta. Ensimmäinen on mahdollisuus lisätä AC220, joka annetaan peräkkäin aluksi 7 päivän ajan, kolmeen tavanomaisen kemoterapian hoitoon. AC220 arvioidaan enintään kolmella päivittäistasolla: - 60 mg/vrk, 90 mg/vrk, 135 mg/vrk ja tarvittaessa myös 40 mg/vrk. Protokollassa arvioidaan myös erillisessä tutkimuskohortissa CXCR4-estäjän Plerixaforin yhdistämisen toteutettavuutta kiinteänä annoksena yhdessä enintään kolmen kemoterapiajakson kanssa. Kolmannet interventiopotilaat saavat 3 ganetespib-hoitoa kunkin kurssin päivinä 1, 8 ja 15, jolloin päivä 1 on kemoterapian ensimmäinen päivä. Kemoterapia on DAE/DAE/DA. Kolme kemoterapiakurssia annetaan, joista jokainen liittyy kolmeen ganetespibin antoon.

TERAPEUTTISET INTERVENTIOT

Terapeuttiset interventiot AC220-arviointia varten:

Potilaat syötetään johonkin kolmesta annostason kohortista joko 60 mg/vrk, 90 mg/vrk tai 135 mg/vrk, jolloin voidaan tarvittaessa arvioida 40 mg/vrk. Jokainen kohortti saa kolme kemoterapiajaksoa noin 4-5 viikon välein, jotka sisältävät DAE:n (Daunorubisiini, Ara-C, Etoposide) 10 päivän ajan (kurssi 1), DAE:n 8 päivän ajan (Kurssi 2) ja DA:n (Daunorubisiini, Ara) -C) yli 5 päivää (kurssi 3). Kaksi päivää viimeisen kemoterapiapäivän jälkeen potilaat saavat AC220:n suun kautta päivittäin 7 peräkkäisenä päivänä. Muodolliset turvallisuus- ja farmakokineettiset arvioinnit suoritetaan jokaisen AC220-kurssin päivinä 1, 7 ja 14, ja myös väliaikainen toksisuus on raportoitava. Jokaiseen AC220-annostason kohorttiin on syötettävä riittävästi potilaita sen varmistamiseksi, että vähintään 3 potilasta on arvioitavissa kaikilla kolmella hoitojaksolla. Kohortti 2 (eli 60 mg/vrk 14 päivän ajan) voidaan avata rekrytointiin sen jälkeen, kun vähintään 3 arvioitavaa potilasta on suorittanut kurssin 1. Kohortti 3 (40 mg/vrk joko 7/14 päivän ajan) otetaan käyttöön, jos kohortti 1 tai 2 ovat epäonnistuneita eli eivät täytä turvallisuuskriteerejä.

On odotettavissa, että "tutkimusannos" määritetään kohorttien 1–5 kokemuksen perusteella. Kohortti 6 ("tutkimusannos") saa AC220:ta 21 päivän ajan kunkin kemoterapiajakson jälkeen. Tässä kohortissa on oltava vähintään 10 päivän tauko AC220-kurssin päättymisen ja seuraavan kemoterapiajakson alkamisen välillä.

Plerixafor-arvioinnin terapeuttiset interventiot:

Tavoitteena on arvioida, onko mahdollista yhdistää kiinteä annos (240 mikrogrammaa/kg) Plerixaforia jokaisena kemoterapiapäivänä enintään 3 hoitojakson ajan, ja jos on, yhdistää tämä G-CSF:ään kursseilla 2 ja 3. Kolme kemoterapiakurssia ovat Daunorubisiini/klofarabiini (DClo) kursseilla 1 ja 2 ja Daunorubisiini/Ara-C (DA) kurssilla 3. Jokainen kurssi kestää 5 päivää ja Plerixaforia annetaan 5 päivää.

Kohortti 1 saa kolme kemoterapiakurssia Plerixaforilla vain kurssilla 1. Kohortti 2 saa kolme Plerixafor-kurssia kursseilla 1 ja 2. Kohortti 3 saa kemoterapiaa Plerixaforilla kaikilla kolmella kurssilla. Kohortti 4 on sama kuin kohortti 3, mutta he saavat myös G-CSF:n kursseilla 2 ja 3.

Terapeuttiset interventiot Ganetespib-arvioinnissa:

On olemassa yksi toteutettavuuskohortti, jossa on 10 arvioitavissa olevaa potilasta, joiden on oltava arvioitavissa 30 päivän kuluttua ensimmäisestä kurssista, jolloin päivä 1 on ensimmäinen kemoterapiapäivä. Potilaat saavat 3 ganetespib-hoitoa kunkin kurssin päivinä 1, 8 ja 15, jolloin päivä 1 on kemoterapian ensimmäinen päivä. Kemoterapia on DAE/DAE/DA. Kolme kemoterapiakurssia annetaan, joista jokainen liittyy kolmeen ganetespibin antoon.