Zkouška ke stanovení proveditelnosti kombinace buď inhibitoru tyrosinkinázy AC220, inhibitoru CXCR4 Plerixafor nebo inhibitoru HSP90 Ganetespib s chemoterapií u starších pacientů s akutní myeloidní leukémií a vysoce rizikovým myelodysplastickým syndromem. (AML18 Pilot)

Pilotní studie AML18 je dostupná pro každého pacienta, který má primární nebo sekundární AML, jak je definováno v klasifikaci WHO (Příloha A) (kromě akutní promyelocytární leukémie), nebo vysoce rizikovým myelodysplastickým syndromem (tj. > 10 % blastů v kostní dřeni), který není považován za vhodný pro současnou studii NCRI pro mladší pacienty (MRC AML 17). Primárním cílem této studie je posoudit proveditelnost tří léčebných postupů, které jsou plánovány pro nadcházející studii NCRI AML18. První je proveditelnost přidání AC220, podávaného postupně zpočátku po dobu 7 dnů, ke třem cyklům standardní chemoterapie. AC220 bude hodnocen až ve třech denních úrovních dávek: - 60 mg/den, 90 mg/den, 135 mg/den a také, pokud je to požadováno, 40 mg/den. Protokol také posoudí v samostatné kohortě studie proveditelnost kombinace inhibitoru CXCR4, Plerixafor, ve fixní dávce v kombinaci s až třemi cykly chemoterapie. Třetí intervenční pacienti dostanou 3 léčby ganetespibem ve dnech 1, 8 a 15 každého cyklu, kde den 1 je prvním dnem chemoterapie. Chemoterapie bude DAE/DAE/DA. Budou podány tři cykly chemoterapie, z nichž každá bude spojena se 3 podáními ganetespibu.

TERAPEUTICKÉ INTERVENCE

Terapeutické intervence pro hodnocení AC220:

Pacienti budou zařazeni do jedné ze 3 kohort s úrovní dávky buď 60 mg/den, 90 mg/den nebo 135 mg/den, přičemž je v případě potřeby stanovena dávka 40 mg/den. Každá kohorta dostane tři cykly chemoterapie s odstupem přibližně 4 až 5 týdnů, které budou zahrnovat DAE (daunorubicin, Ara-C, Etoposid) po dobu 10 dnů (kurz 1), DAE po dobu 8 dnů (kurz 2) a DA (daunorubicin, Ara -C) po dobu 5 dnů (kurz 3). Dva dny po posledním dni chemoterapie budou pacienti dostávat AC220 perorálně, denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů. Formální hodnocení bezpečnosti a farmakokinetiky bude provedeno 1., 7. a 14. den každého cyklu AC220 a bude také požadováno, aby byly hlášeny průběžné toxicity. Do každé kohorty s úrovní dávky AC220 musí vstoupit dostatečný počet pacientů, aby bylo zajištěno, že ve všech třech cyklech budou hodnotitelní alespoň 3 pacienti. Kohorta 2 (tj. 60 mg/den po dobu 14 dnů) může být otevřena pro nábor poté, co minimálně 3 hodnotitelní pacienti dokončili kurs 1. Kohorta 3 (úroveň dávky 40 mg/den po dobu 7/14 dnů) bude provedena, pokud kohorta 1 nebo 2 jsou neúspěšné, tj. nesplňují bezpečnostní kritéria.

Předpokládá se, že „studijní dávka“ bude stanovena na základě zkušeností kohort 1 až 5. Kohorta 6 („studijní dávka“) bude dostávat AC220 po dobu 21 dnů po každém cyklu chemoterapie. V této kohortě musí být minimálně 10denní přestávka mezi ukončením kúry AC220 a začátkem následné kúry chemoterapie.

Terapeutické intervence pro Plerixafor Assessment:

Cílem je posoudit proveditelnost kombinace fixní dávky (240 mcg/kg) Plerixaforu podávané každý den chemoterapie až ve 3 cyklech, a pokud ano, zkombinovat to s G-CSF v kursech 2 a 3. Tři chemoterapeutické kurzy budou Daunorubicin/Clofarabin (DClo) pro kurzy 1 a 2 a Daunorubicin/Ara-C (DA) pro kurz 3. Každý kurz bude trvat 5 dní a Plerixafor bude podáván po dobu 5 dní.

Kohorta 1 podstoupí tři cykly chemoterapie Plerixaforem pouze v 1. kúře. Kohorta 2 dostane tři kúry s Plerixaforem v kursu 1 a 2. Kohorta 3 dostane chemoterapii Plerixaforem ve všech třech kursech. Kohorta 4 bude stejná jako kohorta 3, ale také obdrží G-CSF v kurzu 2 a 3.

Terapeutické intervence pro Ganetespib hodnocení:

Bude existovat jedna kohorta 10 hodnotitelných pacientů, kteří vyžadují, aby byli hodnotitelní po 30 dnech po prvním cyklu, kde den 1 je prvním dnem chemoterapie. Pacienti dostanou 3 léčby ganetespibem ve dnech 1, 8 a 15 každého cyklu, kde den 1 je prvním dnem chemoterapie. Chemoterapie bude DAE/DAE/DA. Budou podány tři cykly chemoterapie, z nichž každá bude spojena se 3 podáními ganetespibu.