帕比司他和氟尿嘧啶联合亚叶酸钙治疗既往氟尿嘧啶化疗无反应的 IV 期结直肠癌患者

纳入标准：

• 患者必须患有经组织学或细胞学证实的晚期/转移性结直肠癌
• 必须有可测量的疾病
• 之前必须接受过 5-FU、CPT-11 和奥沙利铂的治疗（在任何情况下）； （可能已经接受过 erbitux 和 bevacizumab，但这不是必需的）
• 必须接受过至少一种针对晚期疾病的既往化疗方案
• 在治疗开始时肿瘤必须易于进行核心活检，并且患者在治疗开始前具有高肿瘤内 TS 表达水平
• 预期寿命 > 12 周
• ECOG 体能状态 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• 正常器官和骨髓功能定义如下：
• 血清白蛋白 >= 3g/dL
• AST/SGOT 和 ALT/SGPT =< 2.5 x 正常上限 (ULN) 或 =< 5.0 x ULN 如果转氨酶升高是由于肝转移引起
• 血清胆红素 =< 1.5 x ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN 或 24 小时肌酐清除率 >= 50 毫升/分钟
• 血清钾 >= LLN
• 血清磷 >= LLN
• 血清总钙（针对血清白蛋白校正）或血清离子钙 >= LLN
• 血清镁 >= LLN
• TSH 和游离 T4 在正常范围内 (WNL)（患者可能正在接受甲状腺激素替代治疗）
• 白细胞 >= 3,000/μL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/μL
• 血小板 >= 100,000/μL
• 血红蛋白 >= 9 毫克/分升
• 接受任何已知影响或可能影响 LBH589 活性或药代动力学的药物或物质的患者的资格将在首席研究员审查后确定
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 除非接受抗凝治疗，否则 INR =< ULN 的 1.5 倍

• 对以下问题至少有一个“是”的回答表明患者极不可能怀孕：

  1. 患者是男性并同意在研究期间和研究药物最后一剂后 30 天内使用适当的避孕方法；
  2. 手术绝育的女性；
  3. 绝经后女性 >= 45 岁，距上次月经 > 2 年；
  4. 未绝经的绝经前女性并同意使用 2 种适当的屏障避孕方法来预防怀孕或同意在整个研究期间和最后一次研究药物给药后 30 天内放弃异性行为
• 基线 MUGA 必须证明 LVEF >= 机构正常值的下限
• 临床甲状腺功能正常；注意：允许患者接受甲状腺激素补充剂以治疗潜在的甲状腺功能减退症

排除标准：

• 性伴侣为 WOCBP 的男性患者未使用有效的节育措施
• 可能在进入研究后 28 天内未接受过任何其他研究药物（化疗、任何研究药物或在开始研究药物前 4 周内接受过大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复）。
• 在此研究期间不得接受其他抗癌治疗（细胞毒性、生物、放射或激素替代疗法）
• 已知脑转移的患者被排除在该临床试验之外
• 归因于与 LBH589 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史；包括丁酸钠、曲古抑菌素 A (TSA)、trapoxin (TPX)、MS-27-275 和 depsipeptide
• 严重和/或不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
• 未使用两种有效避孕方法的孕妇或哺乳期患者或有生育能力的患者；育龄妇女 (WOCBP) 必须在首次口服 LBH589 后 7 天内进行血清妊娠试验阴性
• 5 年内有另一种原发性恶性肿瘤病史，但经治愈的宫颈 CIS 或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外
• 未解决的腹泻 > CTCAE 1 级
• 研究药物开始前 2 周内需要静脉注射抗生素、抗病毒或抗真菌药物的急性感染
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或丙型肝炎的已知阳性
• QTc > 450 毫秒的心电图筛查
• 先天性长QT综合征患者
• 持续性室性心动过速病史
• 任何心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史
• 心动过缓定义为心率 < 50 次/分钟；装有起搏器且心率 >= 50 次/分钟的患者符合条件
• 进入研究后 6 个月内出现心肌梗塞或不稳定型心绞痛
• 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）
• 右束支传导阻滞和左前半传导阻滞（双分支传导阻滞）
• 既往使用 HDAC 抑制剂（例如伏立诺他、缩酚肽、MS-275、LAQ-824、PXD-101 和丙戊酸）进行癌症治疗
• 不受控制的高血压
• 合并使用有引起尖端扭转型室性心动过速风险的药物
• 任何不遵守医疗方案或无法授予可靠知情同意书的重要历史
• 可能显着改变口服帕比司他吸收的胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、梗阻或胃和/或小肠切除术）
• 在研究期间或首次 LBH589 前 5 天内因任何医疗状况需要丙戊酸的患者