Panobinostat og fluorouracil etterfulgt av leucovorin kalsium i behandling av pasienter med stadium IV kolorektal kreft som ikke reagerte på tidligere fluorouracil-basert kjemoterapi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet avansert/metastatisk kolorektal kreft
• Må ha målbar sykdom
• Må ha mottatt tidligere behandling (i enhver setting) med 5-FU, CPT-11 og oksaliplatin; (kan ha mottatt erbitux og bevacizumab tidligere, men det er ikke nødvendig)
• Må ha mottatt minst ett tidligere kjemoterapiregime for avansert sykdom
• Tumor må være tilgjengelig for kjernebiopsi i begynnelsen av behandlingen og pasienter har et høyt intratumoralt TS-ekspresjonsnivå før behandlingsstart
• Forventet levealder > 12 uker
• ECOG-ytelsesstatus 0-2 (Karnofsky >= 50 %)
• Normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
• Serumalbumin >= 3g/dL
• AST/SGOT og ALT/SGPT =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller =< 5,0 x ULN hvis transaminaseøkningen skyldes levermetastaser
• Serumbilirubin =< 1,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timers kreatininclearance >= 50 ml/min.
• Serumkalium >= LLN
• Serumfosfor >= LLN
• Serum totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) eller serumionisert kalsium >= LLN
• Serummagnesium >= LLN
• TSH og fri T4 innenfor normale grenser (WNL) (pasienter kan være på skjoldbruskhormonerstatning)
• Leukocytter >= 3000/μL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/μL
• Blodplater >= 100 000/μL
• Hemoglobin >= 9 mg/dL
• Kvalifisering for pasienter som mottar medisiner eller stoffer som er kjent for å påvirke eller med potensial til å påvirke aktiviteten eller farmakokinetikken til LBH589 vil bli avgjort etter gjennomgang av hovedetterforskeren
• Evne til å forstå og villig til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• INR er =< 1,5 ganger ULN med mindre du mottar terapeutisk antikoagulasjon

• Det er høyst usannsynlig at pasienten blir gravid som indikert av minst ett "ja"-svar på følgende spørsmål:

  1. pasienten er en mann og samtykker i å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien og i 30 dager etter siste dose med studiemedisin;
  2. kirurgisk sterilisert kvinne;
  3. postmenopausal kvinne >= 45 år med > 2 år siden siste menstruasjon;
  4. ikke-sterilisert premenopausal kvinne og godtar å bruke 2 adekvate prevensjonsmetoder for å forhindre graviditet eller godtar å avstå fra heteroseksuell aktivitet gjennom hele studien og i 30 dager etter siste dose med studiemedisin
• Baseline MUGA må vise LVEF >= nedre grense for institusjonsnormalen
• Klinisk euthyroid; Merk: Pasienter har lov til å motta skjoldbruskhormontilskudd for å behandle underliggende hypotyreose

Ekskluderingskriterier:

• Mannlige pasienter hvis seksuelle partnere er WOCBP som ikke bruker effektiv prevensjon
• Kan ikke ha mottatt andre undersøkelsesmidler innen 28 dager etter studiestart (kjemoterapi, undersøkelsesmedikamenter eller gjennomgått større operasjoner < 4 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik terapi).
• Får kanskje ikke annen anti-kreftbehandling (cytotoksisk, biologisk, stråling eller hormonell annen enn for erstatning) mens du er på denne studien
• Pasienter med kjente hjernemetastaser er ekskludert fra denne kliniske studien
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som LBH589; inkludert natriumbutyrat, trichostatin A (TSA), trapoksin (TPX), MS-27-275 og depsipeptid
• Alvorlig og/eller ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Gravide eller ammende eller pasienter med reproduksjonspotensial som ikke bruker to effektive prevensjonsmetoder; kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager etter første administrasjon av oral LBH589
• Anamnese med annen primær malignitet innen 5 år annet enn kurativt behandlet CIS i livmorhalsen, eller basal- eller plateepitelkarsinom i huden
• Uløst diaré > CTCAE grad 1
• Akutt infeksjon som krever intravenøse antibiotika, antivirale eller soppdrepende medisiner innen 2 uker før starten av studiemedisinen
• Kjent positivitet for humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt C
• Screening av EKG med en QTc > 450 msek
• Pasienter med medfødt lang QT-syndrom
• Historie med vedvarende ventrikkeltakykardi
• Enhver historie med ventrikkelflimmer eller torsades de pointes
• Bradykardi definert som hjertefrekvens < 50 slag per minutt; Pasienter med pacemaker og hjertefrekvens >= 50 slag per minutt er kvalifisert
• Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder etter studiestart
• Kongestiv hjertesvikt (NY Heart Association klasse III eller IV)
• Høyre grenblokk og venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk)
• Tidligere kreftbehandling med en HDAC-hemmer (f.eks. vorinostat, Depsipeptide, MS-275, LAQ-824, PXD-101 og valproinsyre)
• Ukontrollert hypertensjon
• Samtidig bruk av legemidler med risiko for å forårsake torsades de pointes
• Enhver betydelig historie med manglende overholdelse av medisinske regimer eller manglende evne til å gi et pålitelig informert samtykke
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av oral panobinostat signifikant (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, obstruksjon eller reseksjon av mage og/eller tynntarm)
• Pasienter som trenger valproinsyre for enhver medisinsk tilstand under studien eller innen 5 dager før første LBH589