Panobinostat et fluorouracile suivis de leucovorine calcique dans le traitement de patients atteints d'un cancer colorectal de stade IV qui n'ont pas répondu à une chimiothérapie antérieure à base de fluorouracile

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un cancer colorectal avancé/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Doit avoir une maladie mesurable
• Doit avoir reçu un traitement antérieur (dans n'importe quel contexte) avec du 5-FU, du CPT-11 et de l'oxaliplatine ; (peut avoir déjà reçu de l'erbitux et du bevacizumab, mais ce n'est pas obligatoire)
• Doit avoir reçu au moins un schéma de chimiothérapie antérieur pour une maladie avancée
• La tumeur doit être accessible pour une biopsie au trocart au début du traitement et les patients ont un niveau d'expression intratumorale élevé de TS avant le début du traitement
• Espérance de vie > 12 semaines
• Statut de performance ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Albumine sérique >= 3g/dL
• AST/SGOT et ALT/SGPT =< 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou =< 5,0 x LSN si l'élévation des transaminases est due à des métastases hépatiques
• Bilirubine sérique =< 1,5 x LSN
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine sur 24 h >= 50 ml/min
• Potassium sérique >= LIN
• Phosphore sérique >= LIN
• Calcium total sérique (corrigé pour l'albumine sérique) ou calcium sérique ionisé >= LLN
• Magnésium sérique >= LLN
• TSH et T4 libre dans les limites normales (WNL) (les patients peuvent être sous traitement hormonal substitutif thyroïdien)
• Leucocytes >= 3 000/μL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/μL
• Plaquettes >= 100 000/μL
• Hémoglobine >= 9 mg/dL
• L'éligibilité des patients recevant des médicaments ou des substances connus pour affecter ou susceptibles d'affecter l'activité ou la pharmacocinétique du LBH589 sera déterminée après examen par le chercheur principal
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• L'INR est = < 1,5 fois la LSN à moins de recevoir une anticoagulation thérapeutique

• Le patient est très peu susceptible de concevoir, comme indiqué par au moins une réponse "oui" aux questions suivantes :

  1. le patient est un homme et accepte d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ;
  2. femelle stérilisée chirurgicalement;
  3. femme ménopausée >= 45 ans avec > 2 ans depuis les dernières règles ;
  4. femme préménopausée non stérilisée et accepte d'utiliser 2 méthodes de contraception de barrière adéquates pour prévenir la grossesse ou accepte de s'abstenir de toute activité hétérosexuelle tout au long de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose de médicament à l'étude
• Le MUGA de base doit démontrer une FEVG>= la limite inférieure de la normale institutionnelle
• Cliniquement euthyroïdien ; Remarque : les patients sont autorisés à recevoir des suppléments d'hormones thyroïdiennes pour traiter l'hypothyroïdie sous-jacente.

Critère d'exclusion:

• Patients de sexe masculin dont les partenaires sexuels sont WOCBP n'utilisant pas de méthode de contraception efficace
• Peut ne pas avoir reçu d'autres agents expérimentaux dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude (chimiothérapie, tout médicament expérimental ou subi une intervention chirurgicale majeure < 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie).
• Ne peut pas recevoir d'autre traitement anticancéreux (cytotoxique, biologique, radiologique ou hormonal autre que pour le remplacement) pendant cette étude
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues sont exclus de cet essai clinique
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à LBH589 ; y compris butyrate de sodium, trichostatine A (TSA), trapoxine (TPX), MS-27-275 et depsipeptide
• Maladie intercurrente grave et / ou incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Enceinte ou allaitante ou patiente en âge de procréer n'utilisant pas deux méthodes efficaces de contraception ; les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première administration de LBH589 par voie orale
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 5 ans autres que le CIS du col de l'utérus traité curativement ou le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
• Diarrhée non résolue > grade CTCAE 1
• Infection aiguë nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques par voie intraveineuse dans les 2 semaines précédant le début des médicaments à l'étude
• Positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite C
• ECG de dépistage avec un QTc > 450 msec
• Patients atteints du syndrome du QT long congénital
• Antécédents de tachycardie ventriculaire soutenue
• Tout antécédent de fibrillation ventriculaire ou de torsades de pointes
• Bradycardie définie comme une fréquence cardiaque < 50 battements par minute ; les patients avec un stimulateur cardiaque et une fréquence cardiaque> = 50 battements par minute sont éligibles
• Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude
• Insuffisance cardiaque congestive (NY Heart Association classe III ou IV)
• Bloc de branche droit et hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire)
• Traitement antérieur du cancer avec un inhibiteur d'HDAC (par exemple, vorinostat, Depsipeptide, MS-275, LAQ-824, PXD-101 et acide valproïque)
• Hypertension non contrôlée
• Utilisation concomitante de médicaments à risque de provoquer des torsades de pointes
• Tout antécédent significatif de non-respect des régimes médicaux ou d'incapacité à accorder un consentement éclairé fiable
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du panobinostat oral (par exemple, maladie ulcéreuse, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, obstruction ou résection de l'estomac et/ou de l'intestin grêle)
• Patients ayant besoin d'acide valproïque pour toute condition médicale pendant l'étude ou dans les 5 jours précédant le premier LBH589