Panobinostat och fluorouracil följt av leucovorin kalcium vid behandling av patienter med steg IV kolorektal cancer som inte svarade på tidigare fluorouracil-baserad kemoterapi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad/metastaserande kolorektal cancer
• Måste ha mätbar sjukdom
• Måste ha fått tidigare behandling (i valfri miljö) med 5-FU, CPT-11 och oxaliplatin; (kan ha fått erbitux och bevacizumab tidigare, men det är inte nödvändigt)
• Måste ha fått minst en tidigare kemoterapiregim för avancerad sjukdom
• Tumören måste vara tillgänglig för kärnbiopsi i början av behandlingen och patienterna har en hög intratumoral TS-expressionsnivå innan behandlingen påbörjas
• Förväntad livslängd > 12 veckor
• ECOG-prestandastatus 0-2 (Karnofsky >= 50 %)
• Normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Serumalbumin >= 3g/dL
• AST/SGOT och ALT/SGPT =< 2,5 x övre normalgräns (ULN) eller =< 5,0 x ULN om transaminashöjningen beror på levermetastaser
• Serumbilirubin =< 1,5 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timmars kreatininclearance >= 50 ml/min
• Serumkalium >= LLN
• Serumfosfor >= LLN
• Totalt serumkalcium (korrigerat för serumalbumin) eller serumjoniserat kalcium >= LLN
• Serummagnesium >= LLN
• TSH och fritt T4 inom normala gränser (WNL) (patienter kan vara på sköldkörtelhormonersättning)
• Leukocyter >= 3 000/μL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/μL
• Blodplättar >= 100 000/μL
• Hemoglobin >= 9 mg/dL
• Berättigande för patienter som får mediciner eller substanser som är kända för att påverka eller med potential att påverka aktiviteten eller farmakokinetiken för LBH589 kommer att fastställas efter granskning av huvudutredaren
• Förmåga att förstå och villig att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• INR är =< 1,5 gånger ULN om man inte får terapeutisk antikoagulering

• Det är mycket osannolikt att patienten blir gravid, vilket indikeras av minst ett "ja"-svar på följande frågor:

  1. patienten är en man och samtycker till att använda en adekvat preventivmetod under hela studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studiemedicinen;
  2. kirurgiskt steriliserad hona;
  3. postmenopausal kvinna >= 45 år med > 2 år sedan senaste mens;
  4. icke-steriliserad premenopausal kvinna och samtycker till att använda 2 adekvata preventivmetoder för att förhindra graviditet eller samtycker till att avstå från heterosexuell aktivitet under hela studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering
• Baslinje MUGA måste visa LVEF >= den nedre gränsen för institutionell normal
• Kliniskt euthyroid; Obs: Patienter tillåts att få sköldkörtelhormontillskott för att behandla underliggande hypotyreos

Exklusions kriterier:

• Manliga patienter vars sexuella partner är WOCBP som inte använder effektiv preventivmedel
• Kanske inte har fått några andra prövningsmedel inom 28 dagar efter att studien påbörjats (kemoterapi, något prövningsläkemedel eller genomgått en större operation < 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan terapi).
• Får inte få annan anti-cancerterapi (cytotoxisk, biologisk, strålning eller hormonell annan än för ersättning) under denna studie
• Patienter med kända hjärnmetastaser exkluderas från denna kliniska prövning
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som LBH589; inklusive natriumbutyrat, trichostatin A (TSA), trapoxin (TPX), MS-27-275 och depsipeptide
• Allvarlig och/eller okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida eller ammande eller patienter med reproduktionspotential som inte använder två effektiva preventivmetoder; kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter den första administreringen av oral LBH589
• Historik av annan primär malignitet inom 5 år annan än kurativt behandlad CIS i livmoderhalsen, eller basal- eller skivepitelcancer i huden
• Olöst diarré > CTCAE grad 1
• Akut infektion som kräver intravenösa antibiotika, antivirala eller svampdödande läkemedel inom 2 veckor före start av studieläkemedel
• Känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit C
• Screening EKG med en QTc > 450 msek
• Patienter med medfött långt QT-syndrom
• Historik av ihållande ventrikulär takykardi
• Någon historia av ventrikelflimmer eller torsades de pointes
• Bradykardi definieras som hjärtfrekvens < 50 slag per minut; patienter med pacemaker och hjärtfrekvens >= 50 slag per minut är berättigade
• Hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader från studiestart
• Kongestiv hjärtsvikt (NY Heart Association klass III eller IV)
• Höger grenblock och vänster främre hemiblock (bifascikulärt block)
• Tidigare cancerbehandling med en HDAC-hämmare (t.ex. vorinostat, Depsipeptide, MS-275, LAQ-824, PXD-101 och valproinsyra)
• Okontrollerad hypertoni
• Samtidig användning av läkemedel med risk att orsaka torsades de pointes
• Någon betydande historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller med oförmåga att ge ett tillförlitligt informerat samtycke
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av oral panobinostat (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, obstruktion eller resektion av mage och/eller tunntarm)
• Patienter som behöver valproinsyra för något medicinskt tillstånd under studien eller inom 5 dagar före första LBH589