Panobinostat en fluorouracil gevolgd door leucovorinecalcium bij de behandeling van patiënten met colorectale kanker in stadium IV die niet reageerden op eerdere op fluorouracil gebaseerde chemotherapie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde/gemetastaseerde colorectale kanker hebben
• Moet een meetbare ziekte hebben
• Moet eerdere therapie hebben gekregen (in welke setting dan ook) met 5-FU, CPT-11 en oxaliplatine; (kan eerder erbitux en bevacizumab hebben gekregen, maar is niet vereist)
• Moet ten minste één eerder chemotherapieschema hebben gekregen voor gevorderde ziekte
• Tumor moet toegankelijk zijn voor kernbiopsie aan het begin van de behandeling en patiënten hebben een hoog intratumoraal TS-expressieniveau voorafgaand aan het begin van de behandeling
• Levensverwachting > 12 weken
• ECOG prestatiestatus 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
• Serumalbumine >= 3g/dL
• ASAT/SGOT en ALAT/SGPT =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of =< 5,0 x ULN als de transaminaseverhoging te wijten is aan levermetastasen
• Serumbilirubine =< 1,5 x ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of 24-uurs creatinineklaring >= 50 ml/min
• Serumkalium >= LLN
• Serumfosfor >= LLN
• Serum totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) of serum geïoniseerd calcium >= LLN
• Serummagnesium >= LLN
• TSH en vrij T4 binnen normale grenzen (WNL) (patiënten kunnen schildklierhormoonvervanging gebruiken)
• Leukocyten >= 3.000/μL
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/μL
• Bloedplaatjes >= 100.000/μL
• Hemoglobine >= 9 mg/dL
• Geschiktheid van patiënten die medicijnen of stoffen krijgen waarvan bekend is dat ze de activiteit of farmacokinetiek van LBH589 beïnvloeden of kunnen beïnvloeden, wordt bepaald na beoordeling door de hoofdonderzoeker
• Bekwaamheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen
• INR is =< 1,5 maal ULN tenzij therapeutische antistolling wordt toegediend

• Het is zeer onwaarschijnlijk dat de patiënt zwanger wordt, zoals blijkt uit ten minste één "ja"-antwoord op de volgende vragen:

  1. de patiënt is een man en stemt ermee in een adequate anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie;
  2. chirurgisch gesteriliseerd vrouwtje;
  3. postmenopauzale vrouw >= 45 jaar met > 2 jaar sinds laatste menstruatie;
  4. niet-gesteriliseerde premenopauzale vrouw en stemt ermee in om 2 adequate barrièremethodes van anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen of stemt ermee in zich te onthouden van heteroseksuele activiteit tijdens de studie en gedurende 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie
• Baseline MUGA moet LVEF >= de ondergrens van de institutionele normaal aantonen
• Klinisch euthyroïde; Opmerking: Patiënten mogen schildklierhormoonsupplementen krijgen om onderliggende hypothyreoïdie te behandelen

Uitsluitingscriteria:

• Mannelijke patiënten van wie de seksuele partners WOCBP zijn en geen effectieve anticonceptie gebruiken
• Mag binnen 28 dagen na deelname aan de studie geen andere onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen (chemotherapie, een onderzoeksgeneesmiddel of een grote operatie hebben ondergaan < 4 weken voorafgaand aan het starten van de studiemedicatie of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie).
• Krijgt tijdens dit onderzoek mogelijk geen andere antikankertherapie (cytotoxisch, biologisch, bestraling of hormonaal anders dan ter vervanging)
• Patiënten met bekende hersenmetastasen zijn uitgesloten van deze klinische studie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als LBH589; waaronder natriumbutyraat, trichostatine A (TSA), trapoxine (TPX), MS-27-275 en depsipeptide
• Ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwanger of borstvoeding gevend of vruchtbare patiënten die geen twee effectieve anticonceptiemethodes gebruiken; vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen na de eerste orale toediening van LBH589 een negatieve serumzwangerschapstest hebben
• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit binnen 5 jaar anders dan curatief behandeld CIS van de baarmoederhals, of basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
• Onopgeloste diarree > CTCAE graad 1
• Acute infectie waarvoor intraveneuze antibiotische, antivirale of antischimmelmedicatie nodig is binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Bekende positiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis C
• Screening-ECG met een QTc > 450 msec
• Patiënten met aangeboren lang QT-syndroom
• Geschiedenis van aanhoudende ventriculaire tachycardie
• Elke voorgeschiedenis van ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes
• Bradycardie gedefinieerd als hartslag < 50 slagen per minuut; patiënten met een pacemaker en een hartslag >= 50 slagen per minuut komen in aanmerking
• Myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden na aanvang van het onderzoek
• Congestief hartfalen (NY Heart Association klasse III of IV)
• Rechter bundeltakblok en linker voorste hemiblok (bifasciculair blok)
• Eerdere behandeling van kanker met een HDAC-remmer (bijv. Vorinostat, Depsipeptide, MS-275, LAQ-824, PXD-101 en valproïnezuur)
• Ongecontroleerde hypertensie
• Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een risico op het veroorzaken van torsades de pointes
• Elke significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of met het onvermogen om een ​​betrouwbare geïnformeerde toestemming te verlenen
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal panobinostat significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, obstructie of maag- en/of dunnedarmresectie)
• Patiënten die valproïnezuur nodig hadden voor een medische aandoening tijdens het onderzoek of binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste LBH589