Panobinosztát és fluorouracil, majd leukovorin kalcium olyan IV. stádiumú vastag- és végbélrákos betegek kezelésében, akik nem reagáltak a korábbi fluorouracil alapú kemoterápiára

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott/áttétet adó vastag- és végbélráknak kell lenniük
• Mérhető betegségnek kell lennie
• Korábban (bármilyen körülmények között) 5-FU-val, CPT-11-gyel és oxaliplatinnal kezeltnek kell lennie; (előzetesen erbituxot és bevacizumabot kapott, de nem kötelező)
• Előrehaladott betegség esetén legalább egy kemoterápiás kezelésben kell részesülnie
• A tumornak hozzáférhetőnek kell lennie a magbiopsziához a kezelés kezdetén, és a betegek intratumorális TS expressziós szintje magas a kezelés megkezdése előtt
• Várható élettartam > 12 hét
• ECOG teljesítmény állapota 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Normál szervi és csontvelői működés az alábbiak szerint:
• Szérum albumin >= 3g/dl
• AST/SGOT és ALT/SGPT = < 2,5 x a normál felső határ (ULN) vagy = < 5,0 x ULN, ha a transzamináz emelkedést májmetasztázis okozza
• Szérum bilirubin = < 1,5 x ULN
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy 24 órás kreatinin clearance >= 50 ml/perc
• Szérum kálium >= LLN
• Szérum foszfor >= LLN
• A szérum összkalcium (szérumalbuminra korrigálva) vagy a szérum ionizált kalcium >= LLN
• Szérum magnézium >= LLN
• TSH és szabad T4 a normál határokon belül (WNL) (a betegek pajzsmirigyhormon pótláson vehetnek részt)
• Leukociták >= 3000/μL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/μL
• Vérlemezkék >= 100 000/μL
• Hemoglobin >= 9 mg/dl
• Az LBH589 aktivitását vagy farmakokinetikáját befolyásoló vagy potenciálisan befolyásoló gyógyszereket vagy anyagokat kapó betegek jogosultságát a vezető vizsgálatot követően határozzák meg.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot
• Az INR = a normálérték felső határának 1,5-szerese, hacsak nem kapnak terápiás véralvadásgátlót

• Nagyon valószínűtlen, hogy a beteg teherbe essen, amint azt a következő kérdésekre adott legalább egy „igen” válasz jelzi:

  1. a beteg férfi, és beleegyezik abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaz a vizsgálat időtartama alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig;
  2. műtétileg sterilizált nőstény;
  3. posztmenopauzás nő >= 45 éves, az utolsó menstruáció óta több mint 2 év;
  4. nem sterilizált premenopauzás nő, és beleegyezik abba, hogy 2 megfelelő gátló fogamzásgátlási módszert alkalmaz a terhesség megelőzése érdekében, vagy beleegyezik abba, hogy tartózkodik a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 30 napig
• A kiindulási MUGA-nak azt kell mutatnia, hogy LVEF >= az intézményi normális alsó határa
• Klinikailag euthyroid; Megjegyzés: A betegek pajzsmirigyhormon-kiegészítőket kaphatnak a mögöttes hypothyreosis kezelésére

Kizárási kritériumok:

• Férfi betegek, akiknek szexuális partnere WOCBP, nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást
• Előfordulhat, hogy a vizsgálatba való belépéstől számított 28 napon belül nem kaptak semmilyen más vizsgálati szert (kemoterápia, semmilyen vizsgálati gyógyszer vagy nagyobb műtéten esett át < 4 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból).
• A vizsgálat ideje alatt nem részesülhet más rákellenes terápiában (citotoxikus, biológiai, sugárkezelésben vagy hormonális kezelésben, kivéve pótlás céljából).
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegeket kizárják ebből a klinikai vizsgálatból
• Az LBH589-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében; beleértve a nátrium-butirátot, a trichostatin A-t (TSA), a trapoxint (TPX), az MS-27-275-öt és a depszipeptidet
• Súlyos és/vagy kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Terhes vagy szoptató, illetve reproduktív potenciálú betegek, akik nem alkalmaznak két hatékony fogamzásgátlási módszert; a fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni az LBH589 első orális beadását követő 7 napon belül
• 5 éven belül más elsődleges rosszindulatú daganat a kórelőzményében, kivéve a méhnyak gyógyítóan kezelt CIS-ét, vagy a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját
• Megoldatlan hasmenés > CTCAE 1. fokozat
• Akut fertőzés, amely intravénás antibiotikumot, vírusellenes vagy gombaellenes gyógyszert igényel a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt 2 héten belül
• Ismert pozitivitás humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy hepatitis C-re
• EKG-szűrés QTc-nél > 450 msec
• Veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek
• Tartós kamrai tachycardia anamnézisében
• Bármilyen kamrafibrilláció vagy torsades de pointes anamnézisében
• Bradycardia, ha a pulzusszám < 50 ütés percenként; pacemakerrel rendelkező betegek, akiknek pulzusszáma >= 50 ütés percenként
• Szívinfarktus vagy instabil angina a vizsgálatba lépést követő 6 hónapon belül
• Pangásos szívelégtelenség (NY Heart Association III. vagy IV. osztály)
• Jobb oldali köteg ágblokk és bal elülső hemiblokk (bifascicularis blokk)
• Korábbi rákkezelés HDAC-gátlóval (például vorinosztáttal, Depsipeptiddel, MS-275-tel, LAQ-824-vel, PXD-101-gyel és valproinsavval)
• Nem kontrollált magas vérnyomás
• Torsades de pointes kialakulásának kockázatával járó gyógyszerek egyidejű alkalmazása
• Bármilyen jelentős előzményben az orvosi kezelési rendek be nem tartása vagy a megbízható, tájékozott beleegyezés megadásának képtelensége
• A gyomor-bélrendszeri (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális panobinosztát felszívódását (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, elzáródás vagy gyomor- és/vagy vékonybél reszekció)
• Olyan betegek, akiknek a vizsgálat során vagy az első LBH589 előtti 5 napon belül bármilyen egészségügyi állapot miatt valproinsavra van szükségük