Panobinostat und Fluorouracil gefolgt von Leucovorin Calcium bei der Behandlung von Patienten mit Darmkrebs im Stadium IV, die nicht auf eine frühere Chemotherapie auf Fluorouracil-Basis ansprachen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen/metastasierten Darmkrebs haben
• Muss eine messbare Krankheit haben
• Muss eine vorherige Therapie (in jeder Umgebung) mit 5-FU, CPT-11 und Oxaliplatin erhalten haben; (kann zuvor Erbitux und Bevacizumab erhalten haben, ist aber nicht erforderlich)
• Muss mindestens eine vorherige Chemotherapie für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten haben
• Der Tumor muss zu Beginn der Behandlung für eine Stanzbiopsie zugänglich sein und die Patienten weisen vor Beginn der Behandlung ein hohes intratumorales TS-Expressionsniveau auf
• Lebenserwartung > 12 Wochen
• ECOG-Leistungsstatus 0-2 (Karnofsky >= 50 %)
• Normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:
• Serumalbumin >= 3 g/dl
• AST/SGOT und ALT/SGPT = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 5,0 x ULN, wenn die Erhöhung der Transaminasen auf Lebermetastasen zurückzuführen ist
• Serumbilirubin = < 1,5 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min
• Serumkalium >= LLN
• Serum-Phosphor >= LLN
• Gesamtkalzium im Serum (korrigiert um Serumalbumin) oder ionisiertes Kalzium im Serum >= LLN
• Serummagnesium >= LLN
• TSH und freies T4 innerhalb normaler Grenzen (WNL) (Patienten können Schilddrüsenhormonersatz erhalten)
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 mg/dl
• Die Eignung von Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität oder Pharmakokinetik von LBH589 beeinflussen oder möglicherweise beeinflussen, wird nach Überprüfung durch den Hauptprüfarzt bestimmt
• Fähigkeit zu verstehen und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• INR ist =< 1,5 mal ULN, es sei denn, Sie erhalten eine therapeutische Antikoagulation

• Es ist sehr unwahrscheinlich, dass die Patientin schwanger wird, was durch mindestens eine „Ja“-Antwort auf die folgenden Fragen angezeigt wird:

  1. der Patient ist männlich und stimmt zu, für die Dauer der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden;
  2. chirurgisch sterilisierte Frau;
  3. postmenopausale Frauen >= 45 Jahre mit > 2 Jahren seit der letzten Menstruation;
  4. nicht sterilisierte prämenopausale Frau und stimmt zu, 2 angemessene Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder stimmt zu, während der gesamten Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten
• Baseline MUGA muss LVEF >= die Untergrenze des institutionellen Normalwerts nachweisen
• Klinisch euthyreot; Hinweis: Patienten dürfen Schilddrüsenhormonpräparate zur Behandlung einer zugrunde liegenden Hypothyreose erhalten

Ausschlusskriterien:

• Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind, wenden keine wirksame Empfängnisverhütung an
• Darf innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt keine anderen Prüfpräparate erhalten haben (Chemotherapie, Prüfpräparat oder größere Operation < 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben).
• Darf während dieser Studie keine andere Krebstherapie (zytotoxisch, biologisch, Bestrahlung oder andere Hormone als Ersatz) erhalten
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sind von dieser klinischen Studie ausgeschlossen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie LBH589 zurückzuführen sind; einschließlich Natriumbutyrat, Trichostatin A (TSA), Trapoxin (TPX), MS-27-275 und Depsipeptid
• Schwere und/oder unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere oder Stillende oder Patienten im gebärfähigen Alter, die keine zwei wirksamen Methoden der Empfängnisverhütung anwenden; Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten oralen Verabreichung von LBH589 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms innerhalb von 5 Jahren außer kurativ behandeltem CIS des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
• Ungelöster Durchfall > CTCAE-Grad 1
• Akute Infektion, die intravenöse antibiotische, antivirale oder antimykotische Medikamente innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikamente erfordert
• Bekannte Positivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis C
• Screening-EKG mit einer QTc > 450 ms
• Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
• Vorgeschichte einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie
• Jede Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsades de Pointes
• Bradykardie, definiert als Herzfrequenz < 50 Schläge pro Minute; Patienten mit einem Herzschrittmacher und einer Herzfrequenz von >= 50 Schlägen pro Minute sind geeignet
• Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt
• Herzinsuffizienz (NY Heart Association Klasse III oder IV)
• Rechtsschenkelblock und linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block)
• Vorherige Krebsbehandlung mit einem HDAC-Inhibitor (z. B. Vorinostat, Depsipeptid, MS-275, LAQ-824, PXD-101 und Valproinsäure)
• Unkontrollierter Bluthochdruck
• Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit dem Risiko, Torsades de Pointes zu verursachen
• Jede signifikante Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder der Unfähigkeit, eine zuverlässige Einverständniserklärung zu erteilen
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Panobinostat signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankung, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Obstruktion oder Magen- und/oder Dünndarmresektion)
• Patienten, die während der Studie oder innerhalb von 5 Tagen vor der ersten LBH589 Valproinsäure für irgendeinen medizinischen Zustand benötigen