Panobinostat y fluorouracilo seguidos de leucovorina cálcica en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV que no respondieron a la quimioterapia previa basada en fluorouracilo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer colorrectal avanzado/metastásico confirmado histológica o citológicamente
• Debe tener una enfermedad medible
• Debe haber recibido terapia previa (en cualquier entorno) con 5-FU, CPT-11 y oxaliplatino; (puede haber recibido antes erbitux y bevacizumab, pero no es obligatorio)
• Debe haber recibido al menos un régimen de quimioterapia previo para enfermedad avanzada
• El tumor debe ser accesible para la biopsia central al comienzo del tratamiento y los pacientes tienen un alto nivel de expresión de TS intratumoral antes del comienzo del tratamiento
• Esperanza de vida > 12 semanas
• Estado funcional ECOG 0-2 (Karnofsky >= 50%)
• Función normal de órganos y médula como se define a continuación:
• Albúmina sérica >= 3g/dL
• AST/SGOT y ALT/SGPT =< 2,5 x límite superior de la normalidad (ULN) o =< 5,0 x ULN si la elevación de transaminasas se debe a metástasis hepática
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina en 24 horas >= 50 ml/min
• Potasio sérico >= LLN
• Fósforo sérico >= LLN
• Calcio sérico total (corregido por albúmina sérica) o calcio ionizado sérico >= LLN
• Magnesio sérico >= LLN
• TSH y T4 libre dentro de los límites normales (WNL) (los pacientes pueden estar en reemplazo de hormona tiroidea)
• Leucocitos >= 3,000/μL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/μL
• Plaquetas >= 100.000/μL
• Hemoglobina >= 9 mg/dL
• La elegibilidad de los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que afectan o tienen el potencial de afectar la actividad o la farmacocinética de LBH589 se determinará luego de la revisión por parte del investigador principal.
• Capacidad para comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• El INR es =< 1,5 veces el ULN a menos que reciba anticoagulación terapéutica

• Es muy poco probable que el paciente conciba según lo indicado por al menos una respuesta "sí" a las siguientes preguntas:

  1. el paciente es hombre y acepta usar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio y durante 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio;
  2. hembra esterilizada quirúrgicamente;
  3. mujer posmenopáusica >= 45 años de edad con > 2 años desde la última menstruación;
  4. mujer premenopáusica no esterilizada y acepta usar 2 métodos anticonceptivos de barrera adecuados para prevenir el embarazo o acepta abstenerse de actividad heterosexual durante todo el estudio y durante 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio
• La MUGA inicial debe demostrar FEVI >= el límite inferior de la normalidad institucional
• Clínicamente eutiroideo; Nota: Los pacientes pueden recibir suplementos de hormona tiroidea para tratar el hipotiroidismo subyacente.

Criterio de exclusión:

• Pacientes masculinos cuyas parejas sexuales son WOCBP que no usan un método anticonceptivo eficaz
• No haber recibido ningún otro agente en investigación dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio (quimioterapia, cualquier fármaco en investigación o haberse sometido a una cirugía mayor < 4 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia).
• No puede recibir otra terapia contra el cáncer (citotóxica, biológica, radiación u hormonal que no sea de reemplazo) mientras esté en este estudio.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas están excluidos de este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a LBH589; incluyendo butirato de sodio, tricostatina A (TSA), trapoxina (TPX), MS-27-275 y depsipéptido
• Enfermedad intercurrente grave y/o no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Embarazadas o en periodo de lactancia o pacientes en edad reproductiva que no utilicen dos métodos anticonceptivos eficaces; las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera administración oral de LBH589
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria dentro de los 5 años que no sea CIS del cuello uterino tratado curativamente, o carcinoma de células basales o escamosas de la piel.
• Diarrea no resuelta > grado 1 CTCAE
• Infección aguda que requiere antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía intravenosa en las 2 semanas anteriores al inicio de los medicamentos del estudio
• Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C
• ECG de detección con un QTc > 450 ms
• Pacientes con síndrome de QT largo congénito
• Antecedentes de taquicardia ventricular sostenida
• Cualquier historial de fibrilación ventricular o torsades de pointes
• Bradicardia definida como frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto; los pacientes con marcapasos y frecuencia cardíaca >= 50 latidos por minuto son elegibles
• Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
• Insuficiencia cardíaca congestiva (NY Heart Association clase III o IV)
• Bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
• Tratamiento previo del cáncer con un inhibidor de HDAC (p. ej., vorinostat, Depsipeptide, MS-275, LAQ-824, PXD-101 y ácido valproico)
• Hipertensión no controlada
• Uso concomitante de fármacos con riesgo de causar torsades de pointes
• Cualquier antecedente significativo de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado fehaciente
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de panobinostat oral (p. ej., enfermedad ulcerativa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, obstrucción o resección del estómago y/o del intestino delgado no controlados)
• Pacientes que necesitan ácido valproico por cualquier condición médica durante el estudio o dentro de los 5 días anteriores al primer LBH589